【摘 要】
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背景及目的:嵌合抗原受体（CAR）修饰的T细胞是肿瘤过继免疫治疗颇具前景的手段,在淋巴系肿瘤的治疗中均取得了具有令人欣喜的疗效。细胞因子被广泛应用于CAR-T细胞扩增和治疗过程,以IL-2最为常用。目前尚无系统性研究比较各细胞因子对于CAR-T细胞最终抗肿瘤效果的影响。本研究拟比较不同细胞因子（IL-2、IL-7、IL-15、IL-18和IL-21）对体内外CAR-T细胞的扩增效率和抗肿瘤活性的影
【机 构】
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Ovarian Cancer Research Center,Department of Obstetrics and Gynecology,Perelman School of Medicine,U
【出 处】
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浙江省免疫学会第十次学术大会论文集
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背景及目的:嵌合抗原受体（CAR）修饰的T细胞是肿瘤过继免疫治疗颇具前景的手段,在淋巴系肿瘤的治疗中均取得了具有令人欣喜的疗效。细胞因子被广泛应用于CAR-T细胞扩增和治疗过程,以IL-2最为常用。目前尚无系统性研究比较各细胞因子对于CAR-T细胞最终抗肿瘤效果的影响。本研究拟比较不同细胞因子（IL-2、IL-7、IL-15、IL-18和IL-21）对体内外CAR-T细胞的扩增效率和抗肿瘤活性的影响。方法:将靶向叶酸α受体（anti-FRα）的单链抗体C4、CD8铰链区和跨膜区、共刺激分子CD27和CD3ξ偶联构建pELNS-C4-27zCAR,通过293T细胞包装成pELNS-[4-C4 27z CAR慢病毒,感染正常T细胞,观察γ链家族细胞因子（IL-2、IL-7、IL-15、IL-21）和IL-18对CAR-T细胞扩增、生存、表型、分泌细胞因子及体外杀肿瘤活性的影响。通过常规方法建立肿瘤动物模型,比较不同细胞因子孵育的CAR-T细胞的体内抗肿瘤活性,或者于输注CAR T细胞后静脉注射不同细胞因子,观察各细胞因子对CAR-T细胞抗肿瘤活性的影响。结果:成功制备了pELNS-C4-27z CAR慢病毒,它对正常外周血来源的T细胞的转染效率为43%~65%。应用细胞因子孵育3周后,IL-2、IL-7和IL-15组的CAR-T细胞扩增1000-2000倍,而IL-18、IL-21和对照组扩增少于200倍,进一步研究提示这可能与IL-2、IL-7和IL-15具有更强的促进CAR-T细胞增殖、高表达Bcl-xL、抑制凋亡有关。表型分析发现,IL-7诱导干细胞样记忆T细胞（Tscm:CD45RA+CD62L+CD95+）能力最强,IL-21诱导"年轻"的中心性记忆T细胞（Tcm:CD45RA-CD62L+）比例较高,而IL-2和IL-15诱导的效应性T细胞（Tern:CD45RA-CD62L-）比例最高。细胞毒作用研究提示,IL-2、IL-7和IL-15明显促进TNF-α和穿孔素的表达,而IFN-γ和IL-2的表达各组间则无明显影响。与IL-2相比,IL-18、IL-21所诱导的具有分泌细胞因子能力的CAR-T细胞数量明显偏少。IL-2和IL-15组的CAR.-T细胞对肿瘤细胞株SKOV3的杀伤作用明显强于IL-18组和对照组。体内实验证实,不同细胞因子孵育2周后的CAR-T细胞输注到卵巢癌NSG小鼠模型（SKOV3造模）中,无细胞因子组、IL-7、IL-15、IL-1 8和IL-21组的肿瘤细胞均可消失,而IL-2组的肿瘤在暂时受抑制后再次增大。将IL-2诱导的CAR-T细胞输注到动物模型后再腹腔内注射不同的细胞因子,显示IL-15和IL-21诱导最强的抗肿瘤活性,其次为IL-2和IL-7,而IL-18和无细胞因子组的肿瘤负荷最高。结论:CAR-T细胞的抗肿瘤活性与其扩增能力及细胞表型"年轻"与否密切相关。IL-2、IL-7和IL-15可以显著增加CAR-T细胞的体外扩增:但IL-2诱导的T细胞多为表型成熟的Tem,体内抗肿瘤活性差。而IL-7诱导更多的Tscm,IL-21诱导的T细胞则表型"年轻"Tcm,它们诱导的CAR-T细胞体内抗肿瘤活性强。
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