【摘 要】
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[目的]通过恒河猴静脉注射重复给予柔红霉素,观察其产生的毒性反应及严重程度、主要毒性靶器官及损害的可逆程度并检测毒代动力学参数,为后续其它试验研究提供依据并为临床合理用药提供一定的参考.[材料和方法]普通级恒河猴28只,3-4岁,雌雄各半,购自中国科学院昆明动物研究所实验动物中心.动物经检疫适应21天后选择24只动物按体重随机分成溶媒对照组,柔红霉素低、中和高剂量组(1.0,2.0,和6.0mg·
【机 构】
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中国科学院昆明动物研究所药物安全评价中心中国科学院昆明灵长类研究中心,昆明650223 北京迈康斯
【出 处】
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中国毒理学会第七次全国毒理学大会暨第八届湖北科技论坛
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[目的]通过恒河猴静脉注射重复给予柔红霉素,观察其产生的毒性反应及严重程度、主要毒性靶器官及损害的可逆程度并检测毒代动力学参数,为后续其它试验研究提供依据并为临床合理用药提供一定的参考.[材料和方法]普通级恒河猴28只,3-4岁,雌雄各半,购自中国科学院昆明动物研究所实验动物中心.动物经检疫适应21天后选择24只动物按体重随机分成溶媒对照组,柔红霉素低、中和高剂量组(1.0,2.0,和6.0mg·kg-1),每组6只动物,雌雄各半,静脉注射给药,给药容积为0.5ml·kg-1,每周给药1次,连续4周,恢复期4周.进行各项临床观察指标、血液学指标、血清生化和尿生化指标、解剖和病理学检查,药代动力学样品检测和参数计算.[结果]高剂量组动物给药后体重持续降低,在给药期及恢复期共死亡4只动物,死亡前主要症状为腹泻及精神萎靡,其血生化、血液学及骨髓象指标出现明显毒性反应,和人体临床试验观察到的现象相似.其余生理指标包括体温、尿液、寄生虫、眼底检查、心电图等未见明显与供试品相关的异常；首次给药的平均AUC(0-t)与给药剂量均呈一定的线性关系,高剂量组雌猴的柔红霉素血浆暴露量明显高于雄猴.末次给药(d21),低、中剂量组的柔红霉素血浆暴露量高于首次给药(d0).病理学检查,高剂量组给药期和恢复期共4只动物中途死亡且病变明显,供试品对实验动物心脏、消化系统具有一定毒性,对免疫系统有明显的抑制毒性.心脏表现灶性炎细胞浸润、灶性坏死甚至肉芽组织形成；消化系统发现病变的器官包括胃、十二指肠、空肠、回肠、结肠、肝脏、胰腺.高剂量组胃肠病变为局部粘膜萎缩和腺体坏死脱落甚至结构消失；免疫系统的胸腺、脾脏和肠系膜淋巴结及胸骨病变明显,高剂量组淋巴细胞明显减少或几乎消失,而低、中剂量组病变不明显.[结论]柔红霉素静脉连续注射4次(每周1次)主要毒性靶器官是心脏、消化及免疫系统.柔红霉素静脉注射恒河猴2.0mg· kg-1以下为安全剂量范围(NOAEL).
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