【摘 要】
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研究背景和目的：慢性炎症状态往往与肿瘤发生发展过程相伴随,肠上皮细胞(intestinal epithelial cell,IEC)转变为肠癌细胞往往继发于一系列促癌因子和抑癌因子的激活或灭活.但是目前对肠道肿瘤的形成机制尤其是炎症因子和肠上皮细胞向肿瘤细胞转化的关系还缺乏足够的了解.肿瘤坏死因子(Tumor necrosis factor-α,TNF-α)作为NF-κB的上游分子,具备杀死癌细胞
【机 构】
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苏州大学附属第一医院肿瘤科,215006;苏州大学剑桥-苏大基因组资源中心,215123 苏州大学
【出 处】
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第十二届全国大肠癌学术会议暨江苏省第九届腹腔镜外科会议
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研究背景和目的：慢性炎症状态往往与肿瘤发生发展过程相伴随,肠上皮细胞(intestinal epithelial cell,IEC)转变为肠癌细胞往往继发于一系列促癌因子和抑癌因子的激活或灭活.但是目前对肠道肿瘤的形成机制尤其是炎症因子和肠上皮细胞向肿瘤细胞转化的关系还缺乏足够的了解.肿瘤坏死因子(Tumor necrosis factor-α,TNF-α)作为NF-κB的上游分子,具备杀死癌细胞和促进肿瘤发生的双重效应,但其具体机制尚不明确.我们研究了TNF-α如何促进肠上皮细胞增殖及肠癌形成的机制.方法：培养小鼠肠上皮类器官(enteroids),观察TNF-αα处理后enteroids的形态变化；采用EdU标记法检测上皮细胞增殖情况；采用qRT-PCR检测enteroids经TNF-α处理后干细胞因子和细胞坏死相关分子的表达情况；使用Wnt信号通路抑制剂IWP-2处理enteroids,研究TNF-α是否通过Wnt信号来刺激肠上皮增殖和干细胞特性的获得；使用RIP1(receptor interacting protein kinase 1)抑制剂necrostatin-1处理enteroids,研究TNF-α是否通过RIP1来调节肠上皮增殖和和去分化.结果：我们发现,立体培养的小鼠肠enteroids经TNF-α处理后,诱导分化的肠上皮细胞重新去分化,获得了干细胞样的特性,形成了干细胞球(spheroids).EdU标记显示未用TNF-α处理的enteroids,增殖细胞主要分布在crypt domain；TNF-α处理后形成的spheroids,整个球体的大部分细胞都处于增殖状态.TNF-α处理后,Wnt3,β-catenin和Axin2的表达升高,干细胞标记分子Olfm4和Ascl2的表达也增加.Wnt信号通路的抑制剂IWP-2完全抑制了TNF-α刺激enteroids向spheroids的转化.RIP1激酶的特异性抑制剂necrostatin-1也可以抑制enteroids的出芽和生长.结论：TNF-α通过RIP1和Wnt/β-catenin信号通路刺激肠上皮细胞的增殖和去分化.我们推测在肠癌发生和发展过程中,TNF-α起了重要的作用,可能成为治疗肠癌的一个重要靶点.本研究有助于我们深入了解TNF-α调节肠上皮细胞增殖和促进肠癌发生的分子机制,也为肠癌的临床治疗提供借鉴.
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