替米沙坦(telmisasrtan)是血管紧张素II(AngII)受体拮抗剂 (ARB) 中较好的一种药物,其口服吸收快,生物利用度高,降压持续时间长,但仍具有一定的副作用,如易引发头痛和疲劳等症状.因此有必要对其结构进行修饰,以发现理想的心血管药物.一氧化氮(NO)作为一种重要的信使分子,参与体内多种生理过程,如舒张血管,抑制血小板黏附和聚集,在维持血管张力、血压及血流动力学方面起着十分重要的作用.近年来NO供体研究的一个创新性发展是将能够释放NO供体结构引入到已知药物分子中去,形成NO供体型心血管药物. 阿魏酸是广泛存在于植物中的一种抗氧剂,对治疗心血管病有一定的疗效. 本文以telmisartan为先导化合物,根据NO供体的结构类型及作用机制,应用生物电子等排原理、拼合原理及同系原理等药物设计方法,以酯键分别与硝酸酯类、羟基胍类和呋咱氮氧化合物相偶联,设计合成了Ⅰ～Ⅲ类目标化合物; 以阿魏酸为连接基团将各类NO供体与Telmisartan相连接,设计合成了Ⅳ类目标化合物.在上述Ⅰ～Ⅳ化合物中,52个未见文献报道,其结构均经波谱法确证.在制备目标物过程中,对各类NO供体的合成方法进行了优化,使总收率得以提高;采用多种酯化方法对先导物和NO供体进行偶联,得到一些活性较高的目标化合物. 体外血管收缩的抑制实验结果表明,50个受试化合物中36个对低钾诱导的血管收缩有不同程度的抑制作用(抑制率＞30％),其中化合物I4、I5、I6、TmF四个化合物对AngII所引起的的血管收缩具有明显的抑制作用,化合物I6的作用最强(抑制率为71％).另外,这些化合物对高钾引起的动脉条收缩也有一定程度的抑制作用.初步的构效关系研究表明,Ⅰ类硝酸酯类化合物血管收缩的抑制活性最高,平均抑制率达60.4％,其活性与连接基团的长短有关,链长者活性一般较好;杂环结构优于脂肪结构.体外NO释放量实验的结果表明,所有受试化合物均有不同程度的NO释放活性. 活性最高的为Ⅲ5, 其NO释放量与等摩尔剂量的硝酸甘油相当(1.869 μg/ml). 选取上述实验中血管收缩抑制活性最好的I6进行体内降压实验,结果发现该化合物(6.61mg/kg/d, 给药4周)对大鼠具有较好的降血压作用(-40％?,P＜0.001),与等摩尔剂量替米沙坦(5.0 mg/kg/d)效果相当.初步药理实验表明,含有硝酸酯类NO供体的目标物,在血管收缩抑制以及NO释放等方面都具有较高的活性,体内的降压实验也与上述结果相符,提示此类化合物值得进一步研究.