【摘 要】
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目的：精神分裂症是发病率约为1％的多基因遗传性精神疾病.目前研究已发现了多个精神分裂症候选基因.位于抑制性神经递质伽玛氨基丁酸传输通道中的A型伽玛氨基丁酸受体beta2
【机 构】
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南方医科大学基础医学院医学遗传学教研室中国广州510515香港科技大学生命科学部和应用基因组中心中国香港
【出 处】
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遗传学与表观遗传学前沿暨第三届中国青年遗传学家论坛
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目的：精神分裂症是发病率约为1％的多基因遗传性精神疾病.目前研究已发现了多个精神分裂症候选基因.位于抑制性神经递质伽玛氨基丁酸传输通道中的A型伽玛氨基丁酸受体beta2亚基,其基因(GABRB2)的DNA变异已发现与精神分裂症相关联,并在全世界多个人群中得到证实.与精神分裂症相关的单核苷酸多态性(SNPs)均位于GABRB2基因的内含子非编码区,这提示SNPs的变异可能影响GABRB2基因的表达.据此,我们依中心法则遗传信息的流向,对GABRB2基因的DNA变异、RNA表达、受体蛋白功能以及表观遗传学修饰与精神分裂症的相关性进行了研究.材料与方法：尸检脑DNA和RNA以及外周血DNA用于本项研究.Sanger测序法用于DNA基因分型,荧光定量PCR用于RNA表达定量；酶切结合荧光偏振或定量PCR用于基因组总水平或特定位点DNA修饰的分析；Bisulfite结合DNA测序用于Alu-Yi6内CpG位点的DNA甲基化修饰检测.结果：(1) DNA变异与RNA表达异常的相关性：尸检精神分裂症脑背外侧前额叶皮层(DLPFC)中GABRB2基因的长型(beta 2L)和短型(beta 2S)异构体RNA表达水平比对照组显著降低,且长型异构体比短型异构体降低的更明显；这种RNA表达的降低呈基因型依赖性：即杂合子个体(疾病相关的SNPs rs2546620,rs1816072或rs1816071为杂合子基因型个体)在对照组相对应RNA高表达而在疾病组相对应RNA低表达的"杂合子表达摇摆"现象.(2)基因印迹异常：DNA水平发现疾病相关SNPrs6556547存在父源不平衡传递现象；RNA水平发现等位基因的不平衡表达；对DNA基因型与RNA表达关系的特点分析发现,对照组中存在基因印迹(imprinting),但在疾病组却弱化了是之前发现的"杂合子表达摇摆"现象的表观遗传调控机制.(3) DNA修饰异常：通过对GABRB2疾病易感区内CpG甲基化分析结果显示,多个CpG位点的甲基化在精神分裂症样本中出现异常修饰.对基因组总水平DNA甲基化和羟甲基化修饰分析表明,精神分裂症样本中5hmC和5mC水平比相应对照均呈现显著增加.结论：本项研究揭示了GABRB2基因的异常调控在精神分裂症发病机理方面所起的重要作用,进一步支持了该基因对精神分裂症的易感性,为开发精神分裂症的治疗性药物提供了新靶点.
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