【摘 要】
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目的 本文以肠道黏膜上皮细胞中的二糖酶为靶点,从体内和体外两部分系统研究胰岛素对肠黏膜上皮细胞中二糖酶活性和表达的调节作用及机制.方法 采用腹腔注射65 mg· kg-1的链脲佐菌素(streptozotocin,STZ)建立糖尿病大鼠模型,将造模成功的糖尿病大鼠随机分成胰岛素治疗组(10 IU·kg-1,i.p.,b.i.d.)和糖尿病模型对照组,同时设立正常给药组和正常对照组.每周监测血糖、体
【机 构】
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中国药科大学药物代谢动力学重点实验室,江苏南京210009
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目的 本文以肠道黏膜上皮细胞中的二糖酶为靶点,从体内和体外两部分系统研究胰岛素对肠黏膜上皮细胞中二糖酶活性和表达的调节作用及机制.方法 采用腹腔注射65 mg· kg-1的链脲佐菌素(streptozotocin,STZ)建立糖尿病大鼠模型,将造模成功的糖尿病大鼠随机分成胰岛素治疗组(10 IU·kg-1,i.p.,b.i.d.)和糖尿病模型对照组,同时设立正常给药组和正常对照组.每周监测血糖、体重和摄食量的变化.治疗5周,处死各组大鼠,分取肠黏膜,测定各组大鼠十二指肠、空肠、回肠上二糖酶的活性和表达.体外实验利用Caco-2细胞模型考察了胰岛素对蔗糖酶和麦芽糖酶的活性和表达的影响；并利用特异的抑制剂从胰岛素主要的信号通路的关键调控点：胰岛素受体、酪氨酸激酶、PKA、PI3 K/Akt、PKC和MAPK考察胰岛素通过何种信号通路影响Caco-2细胞中蔗糖酶和麦芽糖酶的活性和表达.结果 体内结果显示胰岛素治疗使糖尿病大鼠的血糖、体重和摄食量基本恢复到正常水平.同时胰岛素治疗显著降低糖尿病导致的二糖酶活力增加并恢复正常,相反长期给予胰岛素使正常大鼠各肠段二糖酶的活性和表达升高.细胞结果发现胰岛素呈浓度依赖性抑制Caco-2细胞中蔗糖酶和麦芽糖酶的活性和表达；Q-PCR结果也显示胰岛素不仅降低Caco-2细胞中的蔗糖酶-异麦芽糖酶复合体(SI complex)的表达,而且降低调控SI complex的重要因子CDX2的mRNA水平,PKA,PI3 K/Akt,PKC抑制剂均不能影响胰岛素对二糖酶活性的抑制,而胰岛素受体、酪氨酸激酶和MAPK抑制剂能逆转胰岛素对二糖酶活性和SI complex mRNA表达的抑制作用.讨论 胰岛素通过对MAPK信号通路的调控,抑制CDX2的表达,进而抑制SI complex的转录,导致下游产物蔗糖酶和麦芽糖酶的活性降低.糖尿病导致的体内低胰岛素水平可能是小肠二糖酶活性和表达升高的主要原因之一.
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