【摘 要】
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目的:胰岛素抵抗是基因、行为与环境因素相互作用的结果,可引发糖尿病、非酒精性脂肪肝、心脑血管疾病等多种慢性疾病。邻苯二甲酸二(2-乙基己基)酯(DEHP)作为增塑剂被广泛应
【机 构】
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厦门大学医学院; 厦门大学公共卫生学院分子疫苗学和分子诊断学国家重点实验室;
【基金项目】
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国家自然科学基金(21677140,81502782);厦门大学医学院青年教师科研支持计划;厦门大学校长基金(20720190081)
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目的:胰岛素抵抗是基因、行为与环境因素相互作用的结果,可引发糖尿病、非酒精性脂肪肝、心脑血管疾病等多种慢性疾病。邻苯二甲酸二(2-乙基己基)酯(DEHP)作为增塑剂被广泛应用于食品包装材料、儿童玩具、医疗器械和建筑装饰材料等产品中,是一种全球性的环境污染物。DEHP暴露已被认为是胰岛素抵抗发生的重要环境风险因素之一。本研究旨在揭示DEHP暴露引起胰岛素抵抗的机制并探索潜在的治疗策略。方法:C57BL/6J雄性小鼠持续暴露2mg/kg/day的DEHP 15周,连续监测小鼠全身和骨骼肌的葡萄糖代谢稳态,探究氧化应激和miRNA介导的分子转导在DEHP暴露诱导胰岛素抵抗病理过程中的调控机理并寻找干预新靶点。结果:DEHP可能通过Dnmt3a依赖的启动子甲基化和lncRNA Malatl的"海绵样"作用协同下调骨骼肌细胞中的miR-17。miR-17靶向Keap1的3’UTR干扰Nrf2抗氧化作用并上调Txnip。氧化应激和Txnip促进miR-200a表达增加。miR-200a负调控胰岛素受体(Insr)和胰岛素受体底物-1(Irs1),干扰骨骼肌胰岛素信号的正常传递,阻碍Glut4向细胞膜易位,引起骨骼肌对葡萄糖的摄取能力下降,最终导致胰岛素抵抗的发生。结论:本研究揭示了miR-17/Keap1-Nrf2/miR-200a信号轴调节骨骼肌葡萄糖摄取的转录后调控新机制。miR-17作为胰岛素信号传导的正向调节因子,而miR-200a则作为负向调节因子,二者有望成为胰岛素抵抗诊断和治疗的理想靶点。本研究成果己发表于Theranostics (2020;10(20):9230-9248.doi:10.7150/thno.45253)。
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