目的:抑郁症的一线治疗药物具有起效慢的主要缺点,而且部分患者对各种抗抑郁药物都不反应.近年来氯胺酮的快速抗抑郁作用及其作用与难治性抑郁引起广泛关注,但是其成瘾和其他毒副作用限制其广泛的临床应用.中医药治疗具有一定的抗抑郁作用,本研究鉴别具备快速抗抑郁作用的中医药及其机制. 方法:利用快速抗抑郁药物具备的持久抗抑郁性，我们使用了不同的抑郁症及抗抑郁动物模型，对中药越鞠丸的快速与持久抗抑郁作用进行了系统分析，氯胺酮作为阳性对照。并对CREB-BDNF和mTOR信号介导的神经可塑性在越鞠丸快速抗抑郁过程中的作用进行了分析。 结果:在ICR品系中，越鞠丸单次给药可以在30分钟产生降低悬尾不动时间的抗抑郁作用，并可持续24小时，也可以缓解获得性无助与陌生环境摄食抑制行为。而在昆明小鼠中，越鞠丸同样可在30分钟产生抗抑郁作用，但是可持续到5天。在两个品系的海马中，越鞠丸均可以在30min导致BDNF蛋白的转录后表达增强，是通过抑制EEF2的信号实现的，并在3小时时产生BDNF的基因表达增强，但是不能持续更久。但是在昆明鼠中，越鞠丸3小时后，有显著的CREB与BDNF基因和表达增强，且CREB信号与BDNF基因表达增强可以持续至少2天以上。氯胺酮表现出相似的品系依赖性行为与分子信号差异。但是，使用CREB上游PKA信号抑制剂可以逆转越鞠丸对BDNF基因表达增强和抗抑郁作用，而对氯胺酮没有作用。使用mTOR抑制剂雷帕霉素可以逆转氯胺酮，而不是越鞠丸的效果。这说明越鞠丸是通过激活海马细胞CREB-BDNF来发挥抗抑郁作用的持久性。在昆明小鼠进行慢性不可预知轻度应激研究中发现，越鞠丸可以早在给药后2小时逆转糖偏好的降低，而氟西汀没有此作用。而且越鞠丸的逆转糖偏好和陌生环境摄食抑制行为可以持续到单次给药后第六天，此时氯胺酮己没有抗抑郁作用。与氯胺酮一样，越鞠丸可以快速逆转前额叶mTOR相关信号，如上游AKT,ERK和下游S6k与4EBP的，及突触蛋白G1uR1,synapin1等降低和NMDAR亚单位NR1的升高。而到给药6天后，相对于氯胺酮，越鞠丸选择性地提高了AKT信号，抑制NR1信号。越鞠丸也持久抑制海马的NR1信号。 结论:不同的抑郁症动物模型研究结果显示，越鞠丸具有类似于氯胺酮的快速抗抑郁作用，且持久性比起更长，其快速抗抑郁作用可能是通过BDNF的快速增强产生，而其持久抗抑郁作用这依赖于CREB引起的BDNF基因表达增强，并与AKT和NR1的持久调节有一定的关系，从而导致神经可塑性的的快速持久的增强。