目的:帕金森症(Parkinson’s Disease,PD)是一种慢性进行性的神经退变病,主要表现为多巴胺能神经元的凋亡和Lewy小体的出现。α-synuclein蛋白(α-syn)是Lewy小体的主要组成成份,其过表达会导致线粒体中氧自由基的过量产生以及线粒体结构和功能的异常。积雪草酸(asiatic acid,AA),是积雪草提取物中的五环三萜烯类组分,具有清除自由基、保护线粒体的作用,可以防治抑郁症,我们以前的研究发现AA具有神经保护作用,但其抗PD作用及机制尚不清楚。方法:在鱼藤酮诱导的急性和慢性细胞模型中,我们检测了AA对细胞存活率、ROS生成、线粒体膜电位和线粒体数目的影响以评价线粒体功能,western blot法检测电压依赖性阴离子通道(VDAC)、PGC-1α、细胞色素C(Cyto C)和α-syn的表达,化学交联法检测VDAC的寡聚化,以评价AA神经保护作用的线粒体机制。在α-syn诱导的离体小鼠脑线粒体损伤模型上,检测了线粒体功能、Cyto C和α-syn的表达,以分析AA对抗α-syn诱导的线粒体损伤的机制。利用荧光标记和计算机分子模拟分析AA的线粒体定位和直接作用靶点。结果:0.01-100 nmol/L AA能够治疗100 nmol/L鱼藤酮诱导的PD样细胞损伤,对抗线粒体膜电位去极化和ROS的上升,抑制BAX的上调,对抗VDAC表达的降低和二聚体的形成。在5 nmol/L鱼藤酮诱导的细胞慢性损伤模型上,AA能够阻止α-syn过表达和线粒体转位,对抗Cyto C的释放。在离体线粒体模型上,我们观察到AA能够逆转α-syn引起的线粒体膜电位的下降,稳定外膜完整性和ATP的合成,抑制ROS的生成,避免细胞凋亡。AA的保护作用与其阻止α-syn线粒体转位有关。最后还发现AA可以直接定位于线粒体中,其靶点可能为VDAC。结论:AA对抗线粒体缺陷引起的细胞损伤,发挥神经保护作用的机制可能为抑制线粒体外膜VDAC二聚体的形成,维持线粒体外膜完整性,从而阻止了α-syn的线粒体转位,避免了线粒体功能下调和Cyto C等凋亡诱导因子的释放,最终保护细胞,对抗PD相关的神经元凋亡。我们的结果为将线粒体保护性化合物研发为防治PD的药物提供了实验依据。