【摘 要】
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由结核分枝杆菌引起的结核病是严重危害人类健康的传染病,近年来全球结核病的发病呈增高趋势。我国是全球22个结核病流行严重的国家之一,有近半人口感染了结核菌,明显高于全球1/3人口的感染水平。结核菌的多重抗药性已成为临床上最棘手的问题。自从上世纪60年代后期利福平问世后,至今仍未发现一种新的更强有力的抗结核药物。因此,迫切需要寻找新的、有效和价廉的治疗药物。结核分枝杆菌成功感染宿主的关键之一是通过Ⅲ型
【出 处】
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全国第九届海洋生物技术与创新药物学术会议论文摘要集
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由结核分枝杆菌引起的结核病是严重危害人类健康的传染病,近年来全球结核病的发病呈增高趋势。我国是全球22个结核病流行严重的国家之一,有近半人口感染了结核菌,明显高于全球1/3人口的感染水平。结核菌的多重抗药性已成为临床上最棘手的问题。自从上世纪60年代后期利福平问世后,至今仍未发现一种新的更强有力的抗结核药物。因此,迫切需要寻找新的、有效和价廉的治疗药物。结核分枝杆菌成功感染宿主的关键之一是通过Ⅲ型分泌系统向宿主分泌多种毒力蛋白-效应蛋白。效应蛋白与宿主的靶蛋白相互作用,改变宿主的各种免疫途径,从而达到增殖的目的。阐明效应蛋白的生化功能并以其为靶点筛选药物,是获得抗结核新药的一项重要策略。本实验室克隆和表达了结核菌的效应蛋白:酪氨酸磷酸酶mPTPB和磷酸激酶PknG,并建立了针对它们的筛选模型;对超过200个分离自红树林真菌的化合物进行了筛选,获得5个具有较好的mPTPB和PknG抑制活性的化合物。对其中两个具有PknG抑制活性的嗜氢酮天然霉素家族中的化合物Ochrephilone和Sclerotiorin的研究表明,两者具有很好的抑制PknG酶活性的效果,其IC_(50)值分别为65.49±9.17μM,76.50±3.87μM,属于非竞争性抑制类型;两者与PknG具有中等强度的相互作用(Kd值:4980±317nM,11400±652nM);没有哺乳动物细胞毒性和针对昆明小鼠的严重急性毒性,表明两个化合物具有很高的成药性。该工作已申请了国家发明专利,论文正在撰写中。我们还鉴定了另一类具有mPTPB抑制作用的新结构化合物Peniphenones A-D,结果表明,其中的2号和3号化合物的IC_(50)分别为0.16±0.002μM和1.37±0.05μM,具有良好的成药前景(Li H,et al.,J Nat Prod.2014)。我们还鉴定了其它具有mPTPB抑制作
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