目的：抑郁症的一线治疗西药具有起效慢的缺点,且部分患者对各种抗抑郁药物都不反应。近年来氯胺酮的快速持久起效抗抑郁作用及机制引起广泛关注,但是其成瘾和毒副作用限制其广泛的临床应用。本系列研究力图揭示可否利用中医药实现快速持久抗抑郁作用,并揭示了其已知与独特的分子神经药理机制。方法：利用快速抗抑郁药物具备的持久抗抑郁性,以氯胺酮作为阳性对照,使用了不同的抑郁症相关模型,对中药越鞠丸的快速与持久抗抑郁作用进行了系统分析,对最新的的快速持久抗抑郁关于的BDNF 和mTOR 信号介导的快速增强神经可塑性进行了检验,通过品系差异性研究,分析了越鞠丸持久抗抑郁的特异性机制。结果：在ICR 品系中,越鞠丸单次给药可以在30 分钟产生降低悬尾不动时间的抗抑郁作用,并可持续24 小时,也缓解获得性无助与陌生环境摄食抑制行为,显示抗抑郁的快速性。在Kunming 品系小鼠中,越鞠丸同样在30 分钟有效,但可持续5 天。在两个品系的海马中,越鞠丸均可以在30 分钟导致BDNF 蛋白的转录后表达增强,提示其在越鞠丸早期抗抑郁中发挥作用。虽然ICR 小鼠上,3 小时产生BDNF 的基因表达增强,但是在24 小时恢复到基底,在Kunming 鼠中,越鞠丸3 小时后,有显著的CREB 与BDNF 基因和表达增强,且持续至少2 天,提示持久性与CREB-BDNF 相关。氯胺酮表现出相似的品系依赖性行为与分子信号差异。使用CREB 上游PKA 信号抑制剂可以逆转越鞠丸对BDNF 基因表达增强和抗抑郁作用,而对氯胺酮没有作用。使用mTOR 抑制剂雷帕霉素可以逆转氯胺酮,而对越鞠丸无效。验证了越鞠丸是通过激活海马细胞CREB-BDNF 来发挥抗抑郁作用的持久性与特异性。在昆明小鼠进行慢性不可预知轻度应激研究中发现,越鞠丸可以早在给药后2小时逆转糖偏好的降低,而氟西汀没有此作用,而且越鞠丸的逆转糖偏好和陌生环境摄食抑制行为可以持续到单次给药后第6 天,此时氯胺酮已没有抗抑郁作用。与氯胺酮一样,越鞠丸可以快速逆转前额叶mTOR 相关信号,如上游AKT,ERK 和下游S6k 与4EBP 的,及突触蛋白GluR1,synapin 1 等降低和NMDAR 亚单位NR1 的升高。而到给药6 天后,相对于氯胺酮,越鞠丸选择性地提高了AKT 信号,抑制NR1,信号说明他们特异性地参与了越鞠丸抗抑郁作用的持久性。此外,研究也发现栀子是越鞠丸快速持久抗抑郁的君方,在不同的化学部位中显示其快速持久抗抑郁潜力。临床初步研究结果支持越鞠丸抗抑郁的快速性。结论：不同的抑郁症动物模型研究结果显示,越鞠丸具有类似于氯胺酮的快速抗抑郁作用,且持久性比起更长,其快速抗抑郁作用可能是通过BDNF 的快速增强产生,而其持久抗抑郁作用依赖于CREB 引起的BDNF 基因表达增强,并与AKT 和NR1 的持久调节有一定的关系,导致快速持久的增强神经可塑性而介导抗抑郁作用。此系列研究首次揭示中医复方具有快速抗抑郁作用,具有广阔的临床应用与开发前景。