阿尔茨海默症(Alzheimer’s disease,AD)是一种进行性神经退行性病变,主要遭受不可逆性的神经元死亡以及随之而来的包括记忆和逻辑思维等损伤。我国已进入老年化社会,AD已成为严重的社会问题。研究发现,Aβ会因"产生增多"或"清除减少"而聚集为有着高度神经毒性的寡聚体引起机体产生氧化应激、炎症从而导致神经纤维的缠结、神经元炎症、神经元功能丧失及死亡、淀粉状沉淀斑以及最后记忆力损害等临床症状的形成。靶向Aβ的抗AD药物被认为最有希望起到延缓AD病理进程的药物,但是目前制药公司"单靶点研发策略"的局限性及"神经退行性疾病的复杂性"使得目前为止依然没有此类药物进入市场,这也意味着目前AD还面临着无药可治的尴尬局面。因此,作者采用不同于长期以来的"酶活调节"模式而以"蛋白表达通路调控"策略建立了基于"一石二鸟"的抗AD药物筛选平台,通过筛选发现天然产物牛蒡子苷元ATG通过抑制BACE1翻译而减少Aβ生成,同时调节AMPK及AKT/mTOR通路以增强自噬作用,从而增加Aβ清除;另外,AMPK和mTOR为抑制衰老和老年化的重要靶点,而AD的主要发病因素为年龄的增长,因此研究结果还提示ATG具有通过抑制衰老和老年化而起到治疗AD的作用。随后,以ATG为先导结构,开展了构效关系研究,发现化合物B-08具有更高的抗AD活性和更好的口服生物利用度,为其进一步的抗AD药物的开发奠定了基础。