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目的：通过Res-tablet的急性毒性和长期毒性实验研究,判断动物是否发生急性毒性和反复给药产生蓄积毒性反应及其损害的可逆性,描述毒性反应的性质、程度和靶器官,确定安全剂量范围,为新药Res-tablet的研发提供参考信息.
方法：1、参照《药物单次给药毒性试验技术指导原则》(SFDA文件,2014年05月13日发布),经预试,以0.5g/ml为最大给药浓度,以小鼠单次灌胃容量30ml/kg计算,得高剂量组小鼠单次给药剂量为15.00g生药/kg(每g原药材细粉相当于原生药1g),按剂量等比级数1∶0.65,依次得到剩余各给药组的相应单次给药剂量为9.75,6.34,4.12,2.68g/kg,在24h内对小鼠灌胃给药3次,累积给药剂量依次为45.00,29.25,19.02,12.36,8.04g/kg.连续14d观察小鼠体质量、行为活动以及死亡情况,判断药物的急性毒性.2、参照《药物重复给药毒性试验技术指导原则》(SFDA文件,2014年05月13日发布),在前期完成Res-tablet对SD大鼠灌胃3个月重复给药毒性试验的基础上,进行了Res-tablet对SD大鼠6个月重复给药毒性试验.大鼠灌胃给予Res-tablet低、中、高三个剂量(0.5,2.5,5g/kg),每天上午给药1次,每周连续6天,共给药6个月,停药恢复1个月,每天观察各组动物的一般状况,测定动物的体质量、摄食量及饮水量.分别于给药期结束和恢复期结束,对各组动物进行血液、血生化、尿和组织学检查.因Res-tablet3个月长期毒性实验己完成,本次实验为该药长期毒性实验的后续实验,故给药3个月时不再予以剖检动物.
结果：1、Res-tablet对小鼠的急性毒性试验就雄性小鼠而言,阴性对照组小鼠在实验过程中体质量呈均衡增长趋势.给药当天,Res-tablet45.00g/kg剂量组2例小鼠死亡,药后第1,3,5,7,9,lld小鼠增长较慢,体质量均较阴性对照组显著降低.Res-tablet29.25g/kg剂量组动物给药后未见明显异常;药后除第ld小鼠体质量显著低于阴性对照组外,自第3d至实验结束,体质量与阴性对照组比均无显著性差异(P＞0.05).Res-tablet19.02、12.36、8.04g/kg剂量组动物给药后均未见明显异常,实验过程中小鼠体质量均衡增长与阴性对照组比均无显著性差异(P＞0.05).就雌性小鼠而言,阴性对照组小鼠在实验过程中体质量呈均衡增长趋势.给药当天,Res-tablet45.00g/kg剂量组1例小鼠死亡;药后第1,3,5,7,9d增长较慢,体质量显著低于阴性对照组.Res-tablet29.25、19.02、12.36、8.04g/kg剂量组动物给药后的体质量和行为活动,与同剂量组雄性小鼠的表现相近.2、Res-tablet对SD大鼠灌胃6个月重复给药毒性试验就雄性大鼠而言,给药期及恢复期结束,动物的一般状况观察、体质量、摄食量、饮水量、血液学指标、血液生化学指标、尿液指标、脏器重量和系数、系统尸解及病理组织学检查各给药组均未发现明显的与供试品相关的毒性反应.就雌性大鼠而言,给药期及恢复期结束,动物的一般状况观察、体质量、摄食量、饮水量、血液学指标、血液生化学指标、尿液指标、脏器重量和系数、系统尸解及病理组级学检查各给药组均未发现明显的与供试品相关的毒性反应.
结论：1、Res-tablet对小鼠的急性毒性试验：在本实验条件下,Res-tablet45.00g/kg剂量组雌、雄小鼠体质量增长缓慢,并分别有10％、20％的动物出现死亡,而29.25g/kg以下的各剂量组小鼠均未见明显的体质量降低和死亡情况.因此小鼠对Res-tablet灌胃给药的最大耐受量MTD＞29.25g/kg(为人用剂量0.05g/kg的585倍).2、Res-tablet对SD大鼠灌胃6个月重复给药毒性试验：本试验条件下连续灌胃给阴性对照组外,自第3d至实验结束,体质量与阴性对照组比均无显著性差异(P＞0.05).Res-tablet19.02、12.36、8.04g/kg剂量组动物给药后均未见明显异常,实验过程中小鼠体质量均衡增长与阴性对照组比均无显著性差异(P＞0.05).就雌性小鼠而言,阴性对照组小鼠在实验过程中体质量呈均衡增长趋势.给药当天,Res-tablet45.00g/kg剂量组1例小鼠死亡;药后第1,3,5,7,9d增长较慢,体质量显著低于阴性对照组.Res-tablet29.25、19.02、12.36、8.04g/kg剂量组动物给药后的体质量和行为活动,与同剂量组雄性小鼠的表现相近.2、Res-tablet对SD大鼠灌胃6个月重复给药毒性试验就雄性大鼠而言,给药期及恢复期结束,动物的一般状况观察、体质量、摄食量、饮水量、血液学指标、血液生化学指标、尿液指标、脏器重量和系数、系统尸解及病理组织学检查各给药组均未发现明显的与供试品相关的毒性反应.就雌性大鼠而言,给药期及恢复期结束,动物的一般状况观察、体质量、摄食量、饮水量、血液学指标、血液生化学指标、尿液指标、脏器重量和系数、系统尸解及病理组级学检查各给药组均未发现明显的与供试品相关的毒性反应.
结论：1、Res-tablet对小鼠的急性毒性试验：在本实验条件下,Res-tablet45.00g/kg剂量组雌、雄小鼠体质量增长缓慢,并分别有10％、20％的动物出现死亡,而29.25g/kg以下的各剂量组小鼠均未见明显的体质量降低和死亡情况.因此小鼠对Res-tablet灌胃给药的最大耐受量MTD＞29.25g/kg(为人用剂量0.05g/kg的585倍).2、Res-tablet对SD大鼠灌胃6个月重复给药毒性试验：本试验条件下连续灌胃给予Res-tablet6个月,大鼠未见明显毒性.Res-tablet的无毒性反应剂量(no observed adverse effect level,NOAEL)为生药5.0g/kg,相当于人用剂量的100倍.