[研究背景及目的]近年来,由于广谱抗生素的大量使用、HIV感染、肿瘤的放疗和化疗、器官移植、糖皮质激素和免疫抑制剂使用的增加等使得真菌感染呈上升趋势。其中隐球菌病的发生率越来越高,在国外已成为AIDS最常见并发症之一,也是AIDS患者死亡的首要原因。引起肺部真菌感染的病原菌主要有曲霉菌、隐球菌和念珠菌等。近年国内外研究显示肺隐球菌感染仅次于曲霉菌感染。以往国内外对肺隐球菌病(PC)的研究主要集中在AIDS人群及实体器官移植者,对免疫功能正常人群的相关研究极少。非免疫缺陷患者的肺隐球菌病临床症状多轻微,体征无特异性,病原学检出率极低,误诊率相当高。PC确诊需手术切除及各种有创性穿刺活检获得组织病理学证据或血液和无菌腔液的病原学证据。前者会对患者造成创伤,不易被广泛接受,而后者阳性率低。所以如何提高肺隐球菌病的诊断水平和采用非手术方法确诊该病成为临床上迫切需要解决的问题。本课题通过回顾性分析研究非免疫缺陷宿主肺隐球菌病的临床特征、流行病学、影像学特点和诊断方法,并分组进行统计分析,以期提高临床医生对肺隐球菌病,尤其是对非免疫缺陷宿主肺隐球菌病的认识和诊治水平。[对象与方法]采用回顾性病例分析研究。查阅2006年至2011年3月期间,南方医科大学附属南方医院及广州医学院第一附属医院收治的肺隐球菌病患者的病史资料。参考2005年欧洲癌症研究治疗组织及真菌研究组(EORTC/MSG)关于侵袭性真菌感染的诊断共识草案Ⅵ以及2006年《肺真菌病诊断和治疗专家共识》的诊断标准,所有病例均为经病理学或病原学及相关检查明确诊断的病例。排除标准如下：(1)艾滋病患者,(2)实体器官移植患者或骨髓移植患者,(3)其他免疫缺陷病患者。制作调查表,收集以下资料：(1)一般情况：包括性别、年龄、入院科室、初步诊断、确诊时间、住院天数等。(2)宿主因素：包括接触史、基础疾病史及相关治疗、用药情况。(3)临床表现、体征、胸部CT等影像学资料、常规实验室检查、微生物学检查及隐球菌抗原乳胶凝集试验结果；(4)确诊方法：分为手术方法及非手术方法。相关数据分别按有无宿主因素、影像学类型及乳胶凝集试验结果等进行分类比较。采用SPSS13.0统计软件进行分析。正态分布计量资料以平均数士标准差来描述,进行两独立样本t检验。计数资料以构成比n(%)来描述,使用χ2检验。[结果](1)入选91例,平均年龄46.05±12.57(19-71)岁,男性以30-60岁发病人数最多,女性以40-70岁年龄段发病人数最多,总体上30-60岁为高发年龄段,集中了75.82%的患者。男女比例1.46：1。不同性别患者的年龄分布为正态分布,男女两组患病年龄比较有统计学差异(t=2.723,P=0.008)。(2)诊断例数逐年增加,2006年至2011年3月的例数分别为4,12,15,22,34,4。入住科室主要为呼吸内科及胸外科。(3)82例(90.1%)患者无任何接触史。有明确接触史患者共6例,其中有洗桑拿浴史者3例,占50%；有鸟禽类接触史者仅1例。48例(52.75%)患者存在基础疾病,宿主因素中以糖尿病最为常见(n=13；14.29%),其它为类固醇激素应用史(n=7；7.69%),肺部慢性疾病(n=4；4.40%),慢性乙型肝炎(n=5；5.49%),风湿结缔组织病(n=6；6.59%),恶性肿瘤(n=3；3.30%),近期手术史(n=11；12.08%)等。其中患有影响宿主免疫功能的基础疾病者占总病例数的32.97%。(4)91例肺隐球菌病患者中22例(24.18%)无明显自觉症状,仅为体检时影像学检查发现肺部阴影而就诊；69例(75.82%)有以下临床表现：咳嗽(n=55；60.44%)、咳痰(n=41；45.05%)、发热(n=19；20.88%)、胸痛(n=33；36.26%)、气促(n=21;23.08%)、乏力(n=12；13.19%)等。91例患者中55例无异常体征,占60.44%。查体异常者主要表现为肺部听诊异常(干湿啰音、呼吸音减弱),有34例,占37.36%。大多数患者临床症状较轻,体征不明显,无特异性。极少患者出现头痛、呕吐、颈部抵抗等中枢神经系统症状。(5)影像学表现：52例(57.14%)表现为单发或多发的结节、团块影,25例(27.47%)为渗出斑片影,余14例(15.38%)为弥漫性混合病灶。病灶分布中右肺较左肺多见,下叶较中上叶多见：40.7%位于下叶,40.7%的出现在右侧肺叶。病灶的肺叶分布比较具有统计学意义(χ2=73.625,P=0.000)。其中结节/肿块型病灶分布以单侧为主(71.15%),右肺多见(42.30%)；渗出实变/斑片型在各肺叶均可出现；混合病灶型中92.86%同时分布于两侧肺叶。分组中：三型病灶在病灶分布上(χ2=21.942,P=0.000)和病灶数量上(χ2=20.761,P=0.000)皆有统计学差异。三型病灶中单侧病灶累及左右肺的总体比较无统计学差异(χ2=0.980,P=0.613)。胸部CT显示的伴随征象多样化,主要有：支气管充气征26例(28.57%),毛刺22例(24.18%),空洞22例(24.18%),分叶18例(19.78%),胸膜凹陷征17例(18.68%),肺门纵隔淋巴结肿大19例(20.88%),胸腔积液7例(7.69%)等。同时具有分叶、毛刺、胸膜凹陷征等类肺癌征象的有7例(7.69%)。有宿主因素组病灶类型以弥漫混合型和多发肿块结节型为主；无宿主因素组则以单发肿块结节型为主,两组在病灶类型及病灶数量上整体比较无统计学差异(χ2=5.104,P=0.277)。(6)初步诊断误诊率达60.44%(55/91)。主要误诊为肺癌、细菌性肺炎等。25例因疑诊肺癌而行胸腔镜或开胸手术,占疑诊肺癌者的65.79%。主要确诊方式为：胸腔镜手术(VATS)42例(46.15%),纤支镜肺活检(TBLB)28例(30.77%),经皮肺穿刺活检(TNAB)14例(15.38%)。血液、脓液、脑脊液培养阳性各1例(共占3.30%)。其中43例患者确诊前行TBLB,阳性率为65.12%。(7)白细胞范围3.12-19.77(8.24士3.42)×109/L,73例(80.22%)正常。中性粒细胞范围1.76-16.29(5.58士3.25)×109/L,所有患者中性粒细胞计数>1.5×109/L。29例(54.72%)患者ESR高于正常,8例(18.18%)C反应蛋白升高,但均无明显特异性。34例患者行免疫检查,异常者13例,占38.24%。行肺部肿瘤标志物检查者64例,阳性者25例,占39.06%。大部分仅为轻度升高。仅有3例患者同时有两项肿瘤标记物指标升高,且均未超过正常值的两倍。所有患者HIV均为阴性。(8)病原微生物学检查：有45例患者行痰培养检查,有阳性结果者11例,包括白色念珠菌、链球菌、大肠埃希氏菌等。无一例培养出新型隐球菌。10例行组织培养者,有1例新型隐球菌生长。行支气管肺泡灌洗液(BALF)培养者3例,无一例阳性。(9)48例肺隐球菌病患者确诊前行隐球菌抗原乳胶凝集试验,阳性率达64.58%,其特异度为85.71%。内科送检率为76.79%,明显高于外科的14.29%,两组相比有统计学差异(χ2=33.756,P=0.000)。隐球菌抗原乳胶凝集试验阳性组主要以纤支镜活检为确诊方式(64.52%),而未行乳胶凝集试验组则以胸腔镜肺部分切除术为主要确诊方式(76.74%),两组相比较有统计学差异(χ2=50.562,P=0.000)。隐球菌乳胶凝集试验阳性组与阴性组在确诊方式构成比的比较上也有统计学差异(χ2=17.135,P=0.004)[结论]1.在HIV阴性的非免疫缺陷宿主中,肺隐球菌病的发病率呈逐年升高趋势。该病以中青年患病为主,男性多于女性。2.大多数病例无明确鸟粪等各类接触史。3.呈亚急性或慢性感染,临床表现无明显特异性,多以轻微呼吸道症状和低热为主,或无症状。体征不明显。依影像学特点主要分为三型：肿块／结节型、斑片浸润型和混合病灶型,前两者多见,好发于右肺、下叶。伴随征象呈多样性,以类肺癌及肺炎征象为主。有基础疾病组和无基础疾病组影像学表现在病灶类型及病灶数量上相比无统计学差异。4.纤支镜肺活检或经皮肺穿刺活检检查创伤小,阳性率高,可根据病灶位置选择。非手术检查对于肺隐球菌病的诊断有重要意义。肺隐球菌病的呼吸道病原学检查阳性率极低,其对临床诊断的指导价值有限。5.隐球菌乳胶凝集试验诊断的灵敏度和特异度较高,可作为早期无创性的诊断和筛查方法。联合肿瘤标记物检查,可提高肺隐球菌病与肺癌的鉴别诊断水平,使患者避免手术或较大创伤性检查。