【摘 要】
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目的:通过生物信息学方法探索肥胖相关性糖尿病发生发展的机制并寻找其潜在生物标志物及治疗靶点。方法:1、从GEO数据库中检索与“Type 2 diabetes（2型糖尿病）AND Adipose tissue（脂肪组织）AND Homo sapiens（智人）”相关的基因表达谱数据（GSE71416）。通过R的limma包（pacage）筛选肥胖相关性糖尿病的差异表达基因。利用R的WGCNA包构建模
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目的:通过生物信息学方法探索肥胖相关性糖尿病发生发展的机制并寻找其潜在生物标志物及治疗靶点。方法:1、从GEO数据库中检索与“Type 2 diabetes（2型糖尿病）AND Adipose tissue（脂肪组织）AND Homo sapiens（智人）”相关的基因表达谱数据（GSE71416）。通过R的limma包（pacage）筛选肥胖相关性糖尿病的差异表达基因。利用R的WGCNA包构建模块,并进行模块和临床性状的相关性分析,找出与临床性状相关性最大的模块作为目标进行后续分析。2、使用DAVID在线分析工具对肥胖相关性糖尿病差异表达基因、目标模块内的基因进行GO功能富集和KEGG通路富集。3、通过STRING在线分析工具对肥胖相关性糖尿病差异表达基因进行蛋白质相互作用分析,同时将WGCNA分析好的edge文件导出,分别利用Cytoscape绘制蛋白质互作网络图,经由Cyto Hubba插件分析出肥胖相关性糖尿病的关键基因。4、对上述分别通过差异基因分析途径和WGCNA分析途径获得的两个关键基因集选取交集,并利用这两者共有的关键基因进行后续分析。结果:1.1差异基因的GO富集分析:（1）对分子功能的GO分析,得出这些差异基因具有细胞黏附分子结合活性、CXCR趋化因子受体结合、趋化因子活性、成纤维细胞生长因子受体结合活性、蛋白结合活性、Toll样受体4结合活性、花生四烯酸结合活性等分子功能。（2）有关细胞组分的GO分析,发现这些基因主要位于细胞的外泌体、细胞外区域、内质网腔、细胞外基质、细胞外膜表面、细胞间连接等部位。（3）在生物学过程的GO分析中,发现差异基因主要参与血管生成、免疫反应、细胞趋化性、中性粒细胞趋化性、白细胞迁移参与炎症反应、外在凋亡信号通路、确定蛋白质在质膜上的定位、细胞生长的正调控、炎症反应、微型绒毛组装、白介素2的生物合成过程、肿瘤坏死因子介导的信号通路、嗜中性粒细胞聚集、上皮细胞增殖的正向调控、对脂多糖的反应等功能、成纤维细胞生长因子受体信号通路等过程。1.2差异基因的KEGG富集分析:KEGG富集的通路总共有10条,包括Hippo信号通路、病毒蛋白与细胞因子和细胞因子受体的相互作用、TNF信号通路、疟疾、类风湿关节炎、IL-17信号通路、细胞因子与细胞因子受体的相互作用、胃癌、紧密连接、军团菌病、NF-κB信号通路。2.1模块基因的GO富集分析:模块green中的基因在分子功能的GO分析,得出这些基因具有poly（A）RNA结合活性、钙黏着蛋白结合参与细胞间粘附功能。有关细胞组分的GO分析,这些基因位于核仁、线粒体核苷酸、细胞-细胞粘附连接处等部位。在生物学过程的GO分析中,这些基因主要参与蛋白质稳定化、积极调控有丝分裂细胞周期、细胞间粘附、调节翻译等功能。2.2模块基因的KEGG富集分析:KEGG富集的通路总共有10条,包括长寿调节途径、胰岛素信号通路、mTOR信号通路、结核、同源重组、基础转录因子、PI3K-Akt信号通路。3.1差异基因的hub基因:总共10个基因,分别是:CCL2、VCAM1、CXCL1、IL18、CDH1、CXCL6、CXCL3、KRT18、KRT8、TIMP1,均是表达下调的基因。3.2 WGCNA的hub基因:总共20个基因,分别是:PRPF19、SNRPD1、SRSF5、SRSF7、SF3B6、NCBP2、POLR2K、HNRNPF（下调）、NUDT21、FUS（下调）、PPIL4、PQBP1、MMP2、IGF1、CDH1、MAPK8、CCL2、VCAM1、CXCL1、CTGF。4.1筛选的目标基因:CXCL1、CCL2、VCAM1、CDH1,均是表达下调的基因。5.（1）模块green的基因集和WGCNA组、WGCNA组这两组的hub基因集没有交集。（2）模块green的基因中没有属于差异基因的。（3）模块green和肥胖人群患糖尿病呈负相关,相关系数0.6,当模块green的功能降低时越容易患糖尿病。结论:1、鉴定出196个差异基因,其中CXCL1、CCL2、VCAM1、CDH1的表达变化可能为肥胖向糖尿病发展的生物标志物。2、PI3K-Akt-mTOR信号通路可能是病态性肥胖向糖尿病发生发展的关键通路。3、TSC1、EIF4F两个基因可以作为调控PI3K-Akt-mTOR信号通路的关键靶点。
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