【摘 要】
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研究背景:肾透明细胞癌是肾癌最常见的亚型,其组织学特征是细胞质内富含脂质和糖原。肾透明细胞癌其它特征包括缺氧信号通路的基因突变,代谢失调,血管新生增强,肿瘤内异质性以及肿瘤微环境的干扰等。代谢重编程在肿瘤的发生发展过程中发挥了重要作用。肾透明细胞癌是一种代谢性疾病,通常伴随着葡萄糖代谢,脂肪酸代谢,色氨酸,精氨酸和谷氨酰胺等氨基酸代谢以及三羧酸循环的重编程。本研究旨在研究肾透明细胞癌中的脂质代谢异
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研究背景:肾透明细胞癌是肾癌最常见的亚型,其组织学特征是细胞质内富含脂质和糖原。肾透明细胞癌其它特征包括缺氧信号通路的基因突变,代谢失调,血管新生增强,肿瘤内异质性以及肿瘤微环境的干扰等。代谢重编程在肿瘤的发生发展过程中发挥了重要作用。肾透明细胞癌是一种代谢性疾病,通常伴随着葡萄糖代谢,脂肪酸代谢,色氨酸,精氨酸和谷氨酰胺等氨基酸代谢以及三羧酸循环的重编程。本研究旨在研究肾透明细胞癌中的脂质代谢异常,探讨了PHF8在肾透明细胞癌脂质沉积中的作用,为进一步阐明肾透明细胞癌发生发展过程中代谢重编程的机制,肾癌预后预测及靶向治疗提供研究证据。研究材料和方法:1.公共临床数据库:TCGA数据库;CPTAC数据库。2.细胞模型:人源肾小管上皮细胞HK-2,人源肾癌细胞786-O,ACHN,RCC4。3.类器官模型:从新鲜肾透明细胞癌组织标本构建肾癌类器官并用MSO处理。4.动物模型:采用4周龄裸鼠,皮下种植786-O对照组和敲低组衍生细胞进行成瘤实验、尾静脉注射迁移模型实验。5.临床标本:A.收集在我院诊断为肾透明细胞癌并行手术的病例资料及其石蜡标本,构建组织芯片,用于免疫组化染色;B.收集在我院诊断为肾透明细胞癌并行手术的病例及其新鲜组织标本,用于评估PHF8的表达水平和构建类器官。6.实验方法:本研究采用了生物信息学分析,Western-blot,PCR,免疫组化,细胞转染,RNA测序,油红O染色,脂质组学测序,代谢物测定等实验。研究结果:1.PHF8在肾癌细胞中表达高于正常肾小管上皮细胞,肾透明细胞癌临床标本中PHF8表达亦高于癌旁正常组织。免疫组化染色分析结果提示PHF8表达水平跟病理分级和临床分期有关。PHF8表达水平越高,患者病理分级越高,临床分期越晚,预后越差。2.在体外和体内实验中,敲低或敲除PHF8能抑制肾癌细胞的增殖能力,迁移、侵袭能力。PHF8敲除后转录组测序发现26%的差异基因与代谢相关,在通路分析结果中丙氨酸-天冬氨酸-谷氨酸代谢通路最受影响,该通路中谷氨酰胺合成酶编码基因GLUL受PHF8调节。PHF8敲除后肾癌786-O细胞中谷氨酰胺水平、甘油三酯水平均显著下降。脂质组学测序结果亦发现甘油三酯丰度明显降低。3.谷氨酰胺合成酶在肾透明细胞癌中高表达,其表达水平和预后相关。谷氨酰胺合成酶抑制剂MSO与依维莫司具有协同抑制肿瘤效应。4.肾透明细胞癌中CPT1A和CPT2的表达水平可以作为预后标志物和潜在的治疗靶标。CPT2表达水平与TNM分期联合可以显著提高肾透明细胞癌预后预测的准确性。5.致瘤代谢物琥珀酸的累积具有明显的表观遗传效应。琥珀酸脱氢酶缺陷型肾癌是研究肾癌代谢和表观遗传的良好模型。结论:组蛋白去甲基化酶PHF8可通过上调谷氨酰胺合成酶GLUL促进肾透明细胞癌脂质沉积。抑制PHF8或其下游的GLUL的表达可影响肾癌生长。PHF8和GLUL作为预后标志物或协同治疗靶点对肾透明细胞癌的治疗具有重要的意义。
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