【摘 要】
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药物共晶作为一种全新的药物实体,可通过调控药物超分子组装方式,改善药物药学性质,实现新药的快速创制。本论文以降低抗结核药物肝毒性以及改善抗氧化营养物水溶性为目的,设计制备了6种新型药物共晶,通过X-射线单晶衍射（SXRD）等技术对所制备的药物共晶进行了精确的结构解析,并对制备的共晶进行了初步的药学性质研究。具体内容如下:（1）针对抗结核药物吡嗪酰胺、乙硫异酰胺存在的严重肝毒性,选择具有保肝作用的黄
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药物共晶作为一种全新的药物实体,可通过调控药物超分子组装方式,改善药物药学性质,实现新药的快速创制。本论文以降低抗结核药物肝毒性以及改善抗氧化营养物水溶性为目的,设计制备了6种新型药物共晶,通过X-射线单晶衍射（SXRD）等技术对所制备的药物共晶进行了精确的结构解析,并对制备的共晶进行了初步的药学性质研究。具体内容如下:（1）针对抗结核药物吡嗪酰胺、乙硫异酰胺存在的严重肝毒性,选择具有保肝作用的黄芩素和香豆酸作为共晶形成物,通过晶体工程学方法,制备了“吡嗪酰胺-黄芩素”、“乙硫异酰胺-黄芩素”、“吡嗪酰胺-香豆酸”3种抗结核药物共晶,通过SXRD、X-射线粉末衍射（PXRD）、热重分析（TGA）、差示扫描量热（DSC）、红外光谱（IR）等技术对3种共晶进行了准确的结构解析,绘制了晶体结构图谱,分析了晶体空间堆积方式。在此基础上,依据药典在p H=1.2、4.0、7.4三种缓冲溶液中测定了共晶组分的固有溶出速率（IDR）。结果表明,通过形成药物共晶,保肝营养物黄芩素的溶解性得到显著改善,其中“乙硫异酰胺-黄芩素”共晶在3种不同p H溶液中分别提升了50倍、8.5倍和6倍,为提高黄芩素的生物利用度,增强其保肝作用,从而有效的降低抗结核药物肝毒性奠定了基础。（2）水溶性差导致的生物利用度低、药效不明显是限制天然营养物临床应用的主要因素,论文以通过共结晶技术改善难溶性抗氧化营养物七叶内酯、芹菜素的溶解性为目的,选用易溶性的无毒辅料为共晶形成物,制备了“七叶内酯-烟酰胺”、“七叶内酯-哌嗪”、“芹菜素-哌嗪”3种营养物共晶。通过SXRD、PXRD、TGA、DSC、IR等技术对3种营养物共晶的结构进行了准确的表征,并对共晶的IDR进行了测定。其中“七叶内酯-烟酰胺”、“七叶内酯-哌嗪”共晶为首次报道的七叶内酯共晶,通过形成共晶,七叶内酯的溶解度得到了大幅度的改善,在p H=1.2、4.0、7.4缓冲溶液中的分别提升了50倍、46倍和36倍。相关研究工作为提高七叶内酯、芹菜素生物利用度,增强其药效提供了坚实的基础。论文设计制备了3种抗结核药物共晶和3种抗氧化营养物共晶,这些新药物固体形式的发现与研究,为开发新型低毒抗结核药物以及高效抗氧化天然药物提供了技术支撑。
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