当前相关领域关于合成肽链的研究,几乎全部集中于左旋肽链,很少有研究关注基于消旋肽链的两亲性聚合物的自组装特性及其应用于药物递送系统的潜力,更少有研究探讨具不同旋光性质的肽链在自组装行为及载药过程中的差异及机理。因此,本研究以聚消旋亮氨酸为研究对象,对基于消旋肽链的两亲性聚合物的自身性质及自组装特征、载药潜力及体内过程进行了深入细致的探讨。本研究利用伯胺引发氨基酸环内酸酐的阴离子开环聚合反应原理,首先通过Gabriel反应合成了具不同嵌段组成及亲水链长度的端氨基聚乙二醇链;然后通过三光气法合成了用于肽链构建的聚合单体——氨基酸环内酸酐(D-Leu-NCA、L-Leu-NCA、Rac-Leu-NCA);随后对用于消旋化肽链构建的基于等量D-Leu-NCA和L-Leu-NCA混合投料的传统“两步法”和基于Rac-Leu-NCA直接投料的“一步法”进行了比较,优化了肽链的合成路径,最后以优选的“一步法”成功构建了四大类具不同嵌段构成方式的结构确切、分子量分布窄(PDI小于1.1)的聚乙二醇-消旋多肽杂化共聚物,并利用红外光谱、旋光仪、差热分析、氢核磁共振、凝胶渗透色谱等分析手段对产物进行了结构确证与表征。以芘荧光探针法对所合成的四大类聚乙二醇-消旋多肽杂化共聚物的临界聚集浓度进行了测定与比较,证明这些聚合物均具有较强的自组装趋势(CAC在0.9～7.2 mg/L);以透析法对所合成聚合物的自组装性能进行了研究,透射电镜照片表明:以消旋肽链为基础构建的两亲性聚合物能够形成具丰富形态学特征的自组装体。其中,两嵌段聚乙二醇(2000或5000)-聚消旋亮氨酸在肽链不超过一定长度时倾向于形成具明显核-壳结构的球形胶束,对称三嵌段聚乙二醇5000-聚消旋亮氨酸具有较强的形成纳米级囊泡结构的倾向,不对称三嵌段聚乙二醇5000-聚消旋亮氨酸在疏水嵌段较长时亦能够形成囊泡结构。使用能自组装形成稳定胶束形态的mPEG5000-PRL为载体材料,以多烯紫杉醇(DTX)为模型药物,进行了透析法制备载药胶束的研究。mPEG5000-PRL的体外细胞毒性评价表明:在从1～100 μg/mL的浓度范围内,该聚合物对细胞没有明显毒性,具有优良的生物相容性。在从自组装性能、自组装形态、载药能力等方面与含相似嵌段长度的基于传统左旋肽链的聚合物mPEG5000-PLL进行比较的过程中,发现了两者在载药性能方面的巨大差异:mPEG5000-PRL胶束载药量可达10%,相当于mPEG5000-PLL球形载药胶束的30倍以上。在以圆二色谱、差热分析、透射电镜等手段对造成这种差异的机理进行研究的基础上得出:消旋化肽链形成的无规线团构象相比于左旋肽链形成的α-螺旋构象所具有的一些独特性质(链段更为柔顺、具有更多可供结合的氢键受体和供体等)引起了载药性质的巨大差异;且mPEG5000-PRL球形胶束对MCF-7细胞表现出比溶液剂更强的细胞毒性。使用改进的薄膜分散法(成膜水化结合超声分散)对mPEG5000-PRL进行了 DTX载药胶束的制备研究。对水化时间与温度、超声功率与时间、分离条件等工艺因素,投料比、聚合物疏水嵌段长度、聚合物嵌段构成方式等处方因素进行了详细的考察与筛选,确定了的最佳的制备条件。以此条件制备的载药胶束强度平均径约200 nm,ξ电位约1.2 mv;由于薄膜分散法的操作特点能够为载体材料与药物物提供一种更加紧密的结合方式,其载药量远大于透析法所制备的载药胶束,可达30%;在PEG6000与蔗糖等量混合(共5%,w/v)作为冻干保护剂时,该胶束具有较好的冻干稳定性,复溶后平均粒径增加约40nm;在pH 7.4的释放介质中该胶束具有良好的缓释性能,72 h内约释放77%的所载药物,而在pH5.5的释放介质中明显加快,但较少受到血浆稀释的影响;对MCF-7细胞亦表现出了不低于溶液剂的细胞毒性。对上述薄膜分散法制备的高载药量胶束进行了药动、药效、组织分布方面的体内评价。大鼠体内药物动力学研究表明:相比于溶液剂,低剂量(5 mg/kg)给药时,mPEG5000-PRL载药胶束能显著延长DTX在体内的循环时间(P<0.05),且与高剂量(10 mg/kg)给药时一样,均能显著增加药时曲线下面积AUC0-t、显著降低血浆清除率CL和表观分布容积Vss (P<0.01);小鼠体内组织分布研究表明:该胶束在给药后大量浓集于肺组织,具有优良的肺靶向性能;对荷S180腹水瘤的小鼠药效学研究表明:在高剂量(10 mg/kg)给药时,mPEG5000-PRL载药胶束与传统溶液剂均具有抑制肿瘤生长的较好疗效,但胶束制剂改善荷瘤鼠生活质量的效果更为明显,而低剂量(5 mg/kg)给药时,胶束在这两方面均比同剂量的溶液剂更为优良。