背景小细胞肺癌(SCLC)约占所有肺癌的15%,大多发现时即为晚期,患者预后极差。在过去四十年里SCLC一线标准治疗都是依托泊苷联合顺铂(EP)方案,然而患者一旦耐药,缺乏后续有效治疗手段。阿帕替尼是血管内皮生长因子受体-2酪氨酸激酶的小分子抑制剂,已在多种晚期肿瘤中显示出疗效,但其在SCLC中的疗效尚不明确。阿帕替尼联合依托泊苷胶囊在卵巢癌患者中显示出比较好的疗效,因此,我们拟开展本研究,评估阿帕替尼联合依托泊苷胶囊三线及三线以上治疗晚期SCLC的疗效及安全性。目的评价甲磺酸阿帕替尼片联合依托泊苷胶囊是否可延长患者无进展生存时间(progression-free survival,PFS)、总生存时间(overall survival,OS)、客观缓解率(objective response rate,ORR)及不良反应,通过多因素回归分析筛选甲磺酸阿帕替尼片联合依托泊苷胶囊治疗晚期SCLC的优势人群。资料和方法本研究为前瞻性、多中心、单臂、Ⅱ期临床研究,在国内11家医疗机构开展。符合入组条件的患者接受阿帕替尼(250mg/天)和依托泊苷胶囊(50mg/天,用药21天、停药7天,28天为1个周期),直至疾病进展(PD)、死亡或不可耐受的毒性。采用SPSS25.0软件进行统计学分析,用Kaplan-Meier法绘制生存曲线,采用Log-rank检验进行单因素分析,采用COX比例风险回归模型进行多因素分析,P<0.05为差异有统计学意义。本研究受国家自然科学基金(项目编号:81272600)资助,并于2017年11月29日获取郑州大学附属肿瘤医院伦理委员会伦理批件。所有患者均签署知情同意书。结果2018年1月至2020年2月,本研究共入组56例晚期SCLC患者,有效病例数为53例。其中ECOG评分0-1分占92.5%(49/53),评分为2分的患者占7.5%(4/53)。截至2020年3月5日,50例(94.34%)患者出现疾病进展,39例(73.58%)患者死亡。最佳疗效评价分别为CR0例,PR 1 1例,SD 37例,PD 5 例,ORR 为 20.75%(11/53),DCR 为 86.54%(48/53)。中位随访时间为9.8个月(4.9-19.2个月),中位无进展生存时间为3.3个月(95%CI:2.554-4.046),中位生存时间为 5.0 个月(95%CI:3.403-6.597),6 个月、12个月 OS 率分别为 41.51%(22/53,95%CI:8.9-11.8)、11.32%(6/53,95%CI:11.5-17.2)。多因素分析结果示,最佳疗效评估、脑转移是晚期SCLC患者PFS的两项独立影响因素(P<0.05),同时最佳疗效评估和脑转移也是OS的独立影响因素(P<0.05)。该联合方案安全性可耐受,没有报道Ⅲ/Ⅳ级不良事件,主要的Ⅰ/Ⅱ级不良反应为:白细胞减少症(30.2%),乏力(28.3%),贫血(24.5%),恶心(24.5%),蛋白尿(18.9%),呕吐(18.9%),手足综合征(17%),血小板减低(17%),高血压(15.1%)等。结论与既往数据相比,甲磺酸阿帕替尼联合依托泊苷胶囊三线及三线以上治疗晚期小细胞肺癌可延长患者的PFS及OS,且该联合方案耐受性良好,不安全性可控,可作为晚期SCLC三线及以上治疗的选择。患者在接受该方案治疗期间的最佳疗效是患者无进展生存时间及总生存时间的预测因子。