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肝细胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)是世界上第二大恶性肿瘤,且具有前期观测难,后期预后差,晚期死亡率高的特点。据统计,全球范围内平均每年有800,800人会因为肝癌死亡,过去三十年中在发达地区HCC发病率增加了3倍,已经成为人数增长最快的癌症死因。我国是肝癌发生大国,HCC发病率和死亡率均高于世界平均水平。而目前虽然针对HCC的诊治手段层出不迭,但术后复发率仍然居高不下。因此对HCC发生发展过程中分子机制的研究,筛选出相应的HCC预后和进展生物标志物可能为临床上HCC的治疗提供有效的靶点就显得尤为重要。DNASE1L3是脱氧核糖核酸酶I家族的成员之一,具有DNA水解活性,能够进行单链和双链DNA切割,并在将染色质切割成核小体单元与切割核小体和脂质体包被的DNA时功能显著。而目前关于DNASE1L3的研究最主要的是其与系统性红斑狼疮的相关性,DNASE1L3可以在自身免疫疾病中发挥作用。且经过我们前期的生物学分析及临床样本检验中发现,DNASE1L3在HCC样本中的表达量相较于癌旁组织或正常组织中的表达量明显降低,并且DNASE1L3表达水平与临床上HCC病人生存率呈正相关,表明DNASE1L3可能作为潜在的抑癌因子在HCC发生发展中起作用。我们通过构建Huh7、HCCLM9和HepG2肝癌细胞的DNASE1L3过表达稳转细胞系,并通过CCK-8、Transwell和RTCA方法检测肝癌细胞的增殖迁移表型,发现DNASE1L3对Huh7、HCCLM9肝癌细胞的增殖迁移表型均存在抑制的功能。通过构建过表达野生型DNASE1L3稳转细胞系、降低DNASE1L3的DNA酶活性的点突变R206C和去除DNASE1L3的C末端多肽delC稳转细胞系,我们发现DNASE1L3对肝癌细胞迁移表型的抑制能力与其DNA酶活相关。当DNASE1L3的DNA酶活降低时,其对肝癌细胞迁移表型的抑制能力显著降低。其次,DNASE1L3在体内裸鼠皮下成瘤实验仅显示出了轻微的体内抑制肿瘤生长的功能。另外通过双荧光素酶报告实验显示DNASE1L3可能与天然免疫中最经典的cGASSTING途径相关。综上所述,本研究揭示了DNASE1L3对肝癌细胞增殖迁移表型的抑制作用,且这种抑制作用与DNASE1L3的DNA酶活性相关。另外DNASE1L3其功能的行使可能与天然免疫cGAS-STING通路相关,此实验为DNASE1L3功能的研究提供了一个新思路。总体而言我们的研究有助于深入理解肝细胞癌的发生的分子机制,为HCC的诊疗提供潜在的分子治疗靶标或HCC预后和进展的生物标志物。