胆酸酰肼—葡聚糖偶联物自聚集行为及药物释放特性研究

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本文以胆酸酰肼和聚醛葡聚糖为原料,在温和条件下制备了以酰腙键连接的胆酸酰肼-葡聚糖偶联物(CAH-DEX),以透析法制备了 CAH-DEX 自聚集体纳米粒子。采用荧光光谱、动态光散射、表面张力和浊度测定等方法表征了 CAH-DEX 自聚集体的物理化学性质。在此基础上制备了载吲哚美辛(IMC)和阿霉素(DOX)的自聚集体纳米粒子,研究了体外释药行为,并对自聚集体粒子进行了表面改性。 以FTIR和1H NMR表征偶联物的结构:FTIR中 1662cm-1处出现的一个新的吸收峰对应于酰腙键的结构,在 2866 和 2935cm-1对应于胆酸甾环上的角甲基的C-H振动吸收峰;在1H NMR中,0.59,0.81,0.94ppm的信号分别对应于胆酸甾环骨架上角甲基的质子。 双亲性的CAH-DEX偶联物可以在水相中发生自聚集形成纳米尺寸结构,实验结果表明:⑴偶联物具有较低的临界聚集浓度(CAC),荧光光谱测定偶联物CAH-DEX(1/3)6.5%,CAH-DEX(1/3)9.0%,CAH-DEX(1/3)13.4%的CAC分别为0.96,0.88和0.46×10-2g/L;⑵偶联物具有降低溶液的表面张力的特点,随着偶联物浓度的增大,会发生快速的表面张力降低,偶联物溶液的浊度随偶联物浓度增大而增加,并且可以在很宽的pH范围内(pH4-8.5)浊度保持稳定;⑶由透射电子显微镜(TEM)以及原子力显微镜(AFM)观察到干态时自聚集体为球形,粒径在70-100nm之间,湿态时自聚集体粒子在200-300nm,这是偶联物自聚集体外壳发生溶胀的结果。 CAH-DEX 自聚集体可以有效地包载疏水性药物。利用透析的方法制备了载吲哚美辛的 CAH-DEX 自聚集体纳米粒子,最高 IMC 的载药量可达到 29.9wt%,包封率为 51.2%,载药后的自聚集体粒子的粒径有所增大。在 pH4 下 IMC 释放比在 pH7.4 下快,在 pH4 下的药物释放过程接近假零级释放达 14 天,而在 pH7.4 下药物释放只持续 48 小时。CAH-DEX 自聚集体包载阿霉素,载药量可达到 12.1%,DOX的释放速度随释放介质 pH 值的降低(从 7.4 到 4)而增加。己二酰肼可以有效地结合到 CAH-DEX 自聚集体的表面,产生了自聚集体粒子的表面氨基化,为今后连接靶向制剂和其它生物活性物质奠定了基础。
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