大量的流行病学研究显示心肺疾病往往互相影响,如慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)后期常常出现肺心病心衰,或合并冠心病(coronary artery disease,CAD),而冠心病亦往往影响肺的通气和换气功能。西医研究者已经关注到这一现象,称之为“心肺一体”,认为共同的风险因子产生了全身炎症反应过程,这导致了动脉粥样硬化性疾病和COPD的进展。炎症在心血管和肺部疾病的发病机制中发挥了主要作用,是“共同的温床”。目前国际上关于COPD合并CAD的发病机制研究正处于起步阶段,其机制包括低程度系统性炎症反应、氧化应激、肾素血管紧张素系统(renin-angiotensin system,RAS)的激活、蛋白酶与抗蛋白酶失衡,而炎症机制得到了大多数研究者的认可。我国在2000余年前成书的《黄帝内经》就已经初步建立“心(肺)-血-脉”循环系统概念,论述了心肺之间的密切联系:心肺同居上焦胸腔之内,二脏位置相邻,经脉相连,生理相关。《难经·三十二难》曰:“心者血,肺者气,血为荣,气为卫,相随上下谓之营卫”,说明心肺的关系主要表现为气与血,营与卫的关系,而心肺气体交换和血液循环是一个统一的整体。肺主气司呼吸,吐故纳新,将体内废气(CO2)排出体外,将空气中的清气(O2)吸入肺内,通过宗气“贯心脉”的作用,使氧气随血液循环进入全身而被脏腑组织所利用。心肺两脏在生理功能上相互协调,而在病理上,任何一脏发生病变都会相互影响。因此在继承前人论述的基础上,本研究提出“心肺相关”、“心肺同治”的新观点。COPD合并CAD是复杂系统性疾病,对其治疗应该基于系统论的思想,关注心肺之间的相互影响。COPD患者持续存在气道粘液高分泌,加重了通气功能障碍,从而加重心肌氧的供需失衡;而CAD心绞痛的发作,也必将影响肺的通气功能和运动耐量。目前国内外关于COPD合并CAD的临床疗效研究资料是缺乏的,而且COPD和CAD在临床治疗上存在着显著的差异甚至是矛盾,如β-阻滞剂是CAD的基础治疗药物,但COPD却是其相对禁忌症,可能导致气道痉挛;β受体激动剂和抗胆碱能疗法是治疗COPD的重要部分,但这些药物却存在增加CAD事件的风险。所以急需寻找既能减轻呼吸道症状,又能缓解心绞痛,并且无明显毒负作用的治疗方法与药物。故而根据心肺相关理论及脉络学说的核心“营卫理论”,本研究探讨了COPD合并CAD的发病机制,中医证候分布特征,血清心肺特异性标志物和炎症因子分布特征及其相关性,设计并实施了随机对照的临床研究来评价化痰治肺的药物橘红片和通络治心的药物通心络胶囊及两药联合应用心肺同治对COPD稳定期(SCOPD)合并稳定性心绞痛(stable angina pectoris,SAP)属气虚血瘀痰阻证患者的临床疗效及对血清炎症标志物的影响。从而为中医心肺同治理论提供实验数据支持,开辟COPD合并CAD的临床治疗新途径,提高对COPD合并CAD的中西医结合诊疗水平。第一部分 慢性阻塞性肺疾病合并冠心病证候特征的病例回顾性研究目的:调查COPD合并CAD患者在急性加重期和稳定期的中医证候特征。方法:回顾性调查244例出院诊断为COPD合并CAD患者的病历资料。结果:急性期与营卫相关证型所占比例为141.4%,包括卫气亏虚证(53.3%)、卫阳亏虚证(27.9%)、营阴亏虚证(13.1%)、卫气郁滞证(47.1%);稳定期与营卫相关证型所占比例为129.6%,包括卫气亏虚证(71.0%)、卫阳亏虚证(22.4%)、营阴亏虚证(12.4%)、卫气郁滞证(23.8%),均覆盖所有人群。在急性期与稳定期营血瘀阻证所占比例无显著差异(P>0.05),而痰浊壅塞证、热毒蕴结证则随病情缓解明显下降(P<0.01)。加重期随气流受限程度分级加重,卫气亏虚证、卫阳亏虚证、营血瘀阻证、痰浊壅塞证、热毒蕴结证所占比例增加;营阴亏虚证、卫气郁滞证在各级患者间比例无显著差异。稳定期随气流受限程度分级加重,痰浊壅塞证所占比例增加;其余各证型在四组患者间比例无显著统计学差异。加重期痰热瘀互结者105例占43.0%,但多与其他证型合并存在。稳定期卫气或卫阳亏虚与痰浊壅塞、营血瘀阻证合并存在者为108例,占51.4%。小结:1通过病例回顾性调查分析显示,COPD合并CAD无论在急性期还是稳定期,与营卫相关证候所占比例均覆盖所有患者,营血瘀阻证所占比例分别为68.9%、66.2%无显著差异,而痰浊壅塞证、热毒蕴结证则随着病情缓解明显下降,分别由73.0%下降到61.4%,61.5%下降到6.7%,上述结果提示,宗气亏虚,营卫交会生化紊乱,痰、瘀、毒互结是COPD合并CAD心肺相关的核心病机。2加重期随气流受限程度分级加重,卫气亏虚证、卫阳亏虚证、营血瘀阻证、痰浊壅塞证、热毒蕴结证所占比例增加;而稳定期随气流受限程度分级加重,痰浊壅塞证所占比例增加,其余证型所占比例无明显变化,这说明随着病情的波动与病变程度加重,其本虚标实的病机特点体现的更加明显。第二部分基于心肺相关理论探讨心肺特异性标志物及炎症因子在SCOPD合并SAP患者中的意义目的:探究SCOPD合并SAP患者血清心肺特异性标志物特征与关联,为中医心肺相关理论提供客观依据。方法:招募符合纳入标准的SCOPD合并SAP患者242例,年龄与性别匹配的SCOPD患者60例,并选取健康体检者作为对照组。采集受试者一般资料,抽取空腹静脉血检测N末端脑钠肽前体(NT-pro-BNP)、Clara细胞分泌蛋白-16(CC-16)、表面活性蛋白-D(SP-D),白介素-1β(IL-1β)、白介素-10(IL-10)及C反应蛋白(CRP),并行肺功能检测,比较上述指标的差异,并进行线性相关分析。结果:心肌标志物NT-pro-BNP、c Tn I,肺脏标志物SP-D及炎症因子IL-1β、CRP在SCOPD组较对照组升高(P值皆<0.05),合并冠心病之后其水平进一步升高(P值皆<0.05);肺脏标志物CC-16和炎症因子IL-10则与之相反,在SCOPD组较对照组降低(P<0.05),合并冠心病之后其水平进一步降低(P<0.05)。亚组分析显示在SCOPD患者中NT-pro-BNP在Ⅱ、Ⅲ级和Ⅰ级之间比较有显著统计学差异(P<0.05);SP-D和IL-1β在Ⅲ级与Ⅰ、Ⅱ级患者间比较有显著统计学差异,CC-16在三组患者之间相互比较皆有显著统计学差异(P<0.05),随气流受限程度分级加重而降低;c Tn I、IL-10和CRP在三组患者之间相互比较皆有显著统计学差异(P<0.05),随气流受限程度加重而升高。在SCOPD合并SAP患者中NT-pro-BNP、c Tn I、SP-D及IL-1β、IL-10、CRP在三组患者之间相互比较皆有显著统计学差异(P<0.05),随气流受限程度加重而升高;CC-16在三组患者之间相互比较皆有显著统计学差异(P<0.05),随气流受限程度分级加重而降低。在SCOPD合并SAP不同冠脉狭窄程度患者间比较,c Tn I、SP-D、IL-1β、IL-10和CRP两组间比较有显著统计学差异(P<0.01),随冠脉狭窄程度增加而升高;CC16两组间比较有显著统计学差异(P<0.01),随冠状动脉狭窄程度增加而降低。直线相关分析显示在SCOPD合并SAP患者中NT-pro-BNP、c Tn I皆与CC16呈负相关,与SP-D呈正相关。且NT-pro-BNP与炎症因子IL-1β及IL-10之间呈正相关;c Tn I及SP-D与CRP、IL-1β及IL-10之间皆呈正相关;CC-16与CRP、IL-1β及IL-10之间皆呈负相关。小结:1心肌标记标志物、肺脏标志物、炎性因子在SCOPD及合并SAP患者中均表现出相同的变化规律,显示与病变阶段的相关性。2心肌标志物c Tn I、肺脏标志物CC-16、炎症因子IL-10和CRP在SCOPD患者中随气流受限程度加重而相应升高或降低,而SCOPD合并SAP患者中心肌标志物NT-pro-BNP、c Tn I,肺脏标志物SP-D、CC-16,炎症因子IL-1β、IL-10、CRP均显示出与气流受限程度更强的相关性。3心肌标志物c Tn I、肺脏标志物SP-D、CC16,炎症因子IL-1β、IL-10、CRP,随冠脉狭窄程度的增加而表现出明显变化。4直线相关分析显示在SCOPD合并SAP患者中心肌标志物NT-pro-BNP、c Tn I,肺脏标志物SP-D、CC-16,具有相关性,且心肌标志物c Tn I,肺脏标志物SP-D、CC-16,均与炎症因子IL-1β、IL-10、CRP具有相关性;心肌标志物NT-pro-BNP与IL-1β、IL-10具有相关性。第三部分心肺同治干预慢性阻塞性肺疾病稳定期合并稳定性心绞痛患者的疗效与机制研究目的:观察心肺同治对慢性阻塞性肺疾病稳定期(SCOPD)合并稳定性心绞痛(SAP)患者的临床疗效。方法:将96例SCOPD合并SAP患者随机分为对照组,橘红片组,通心络组和橘红片加通心络组,8周后评估临床疗效及对血清炎症因子的影响。结果:与对照组比较,橘红片显著降低了咳嗽、咯痰评分及SGRQ评分,增加了FEV1,并降低了心绞痛持续时间、硝酸甘油用量、CRP、IL-1β、IL-10水平,(P<0.05或0.01);通心络显著降低了心绞痛发作次数、持续时间及硝酸甘油用量,并降低了呼吸困难评分及CRP、IL-1β、IL-10水平,增加了FVC(P<0.01或0.05);橘红片联合通心络显著改善了上述所有指标(P值皆<0.01),且优于橘红片(P<0.05或0.01),部分指标的改善优于通心络(P<0.05或0.01)。小结:1化痰治肺的中药橘红片不但能够提高FEV1,改善肺功能及咳嗽、咯痰症状,降低SGRQ评分,改善生活质量,而且也能减少SCOPD合并SAP患者心绞痛持续时间及硝酸甘油用量,并能够抑制促炎因子的产生,提高抗炎因子的产生。2通络治心的通心络胶囊不仅能够减少SCOPD合并SAP患者心绞痛发作次数、持续时间及硝酸甘油用量,而且能够提高FVC和FEV1,改善肺功能,减轻呼吸困难,降低SGRQ评分,改善生活质量,并能够抑制促炎因子的产生,提高抗炎因子的表达。3橘红片加通心络胶囊心肺同治能够全面改善SCOPD合并SAP患者的临床症状,提高生活质量,改善肺功能,抑制慢性持续性炎症反应对心肺的损伤,综合疗效优于单一疗法。抑制慢性持续性系统炎症反应,是心肺同治法取效的重要机制。结论:1本研究以脉络学说“营卫理论”为指导探讨“心肺相关”理论及临床应用价值,创新性地提出宗气亏虚,营卫交会生化紊乱,痰瘀毒互结为COPD合并CAD的核心病机,通过营卫辨证对其证候进行分型,调查COPD合并CAD患者的证候分布特征,并首次比较了患者血清心肺特异性标志物及炎症因子的分布特征,同时分析其相互关联性,为心肺相关理论提供依据。首次对SCOPD合并SAP属气虚血瘀痰阻证的96例患者,通过化痰治肺中药橘红片、通络治心中药通心络胶囊、“心肺同治”的橘红片加通心络胶囊临床对照研究,评估其临床疗效及对炎症因子的影响,为中医心肺同治理论提供试验数据支持,开启COPD合并CAD的临床治疗新途径。2病例回顾性调查分析显示,COPD合并CAD无论在急性期还是稳定期,与营卫相关证候所占比例均覆盖所有患者,提示宗气亏虚,营卫交会生化紊乱,痰、瘀、毒互结是COPD合并CAD心肺相关的核心病机。随着病情波动与病变程度加重相关证候的变化规律更进一步证实其本虚标实的病机特点。3 SCOPD合并SAP患者血清心脏标志物、肺脏标志物、炎性因子皆出现明显变化,这些变化与气流受限程度及冠脉狭窄程度均相关,进一步分析显示血清心与肺特异性标志物之间具有线性相关性,并与炎症因子相关,这为心肺相关理论提供了数据支撑。4橘红片加通心络胶囊心肺同治能够全面改善SCOPD合并SAP患者的临床症状,提高生活质量,改善肺功能,抑制慢性持续性炎症反应对心肺的损伤,综合疗效优于单一疗法。表明以“心肺相关”理论为指导,采取心肺同治疗法对改善COPD合并CAD患者的临床症状,延缓病情发展,提高生活质量具有重要意义,抑制慢性持续性系统炎症反应,是心肺同治法取效的重要机制。