盐酸曲马多工艺改进研究

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盐酸曲马多,是广泛应用于非吗啡类强效镇痛药,主要作用于中枢神经系统与疼痛相关的特异性受体。其合成反应主要涉及氨甲化、格氏加成,本论文对盐酸曲马多的合成方法进行研究改进,选择顺转反分离方法,使其在收率上达到46.5%,生产成本进一步降低。 本论文第一步采用曼尼希反应,用二甲胺盐酸盐、多聚甲醛水溶液和环己酮合成二甲胺甲基环己酮;第二步进行格式加成反应中,芳氯化合物间溴苯甲醚和金属镁生成格式试剂,进而和二甲胺甲基环己酮生成1—间甲氧苯基—2—二甲胺甲基环己醇,经酸化后得到盐酸曲马多粗品;第三步进行盐酸曲马多盐分离,将反应中产生的顺式异构体转化为反式异构体,得到稳定高产和高对映体纯度的曲马多对映体;第四步是选择无污染的绿色溶剂,进行粗品的提纯,从而得到高纯的盐酸曲马多成品。本课题通过对曲马多的反应条件的优化,进一步提高生产效率,降低生产成本。 此外针对生产上效益的考虑,对各种反应物及溶剂配比进行了大量实验,以使生产成本最低。
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