外周血循环肿瘤细胞与非小细胞肺癌患者术后复发转移的相关性

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背景和目的:  肺癌是全球男性和女性癌症相关死亡的主要原因,按照病理学分类标准,主要分为两大类:小细胞肺癌(small cell lung cancer,SCLC)和非小细胞肺癌(non-small-cell lung cancer,NSCLC),临床上非小细胞肺癌患者数约占85%,其中大多数是在肿瘤转移或晚期阶段时确诊,恶性程度高,预后差。尽管手术、放化疗、靶向治疗和免疫治疗等多种治疗方法的改进加速,5年生存率仍不足20%,严重威胁人类健康。近年来,随着人们生活水平的提高以及健康意识的改善,定期体检的观念得以加强,肺癌的早期发现率和手术率提高,但术后复发和转移仍是导致非小细胞肺癌患者高死亡率的重要原因。对非小细胞肺癌术后患者进行定期监测,早期发现,早期干预,以提高肺癌患者5年生存率,延长生存时间。目前临床上肺癌术后患者复查时常采用肿瘤标志物和影像学检查相结合的方式,对于微小转移病灶难以发现,易延误患者最佳治疗时机。而外周血循环肿瘤细胞(circulating tumor cells,CTC)是由原发肿瘤组织或转移灶脱落后进入到外周血循环中的恶性肿瘤细胞,具有原发肿瘤基因特征,是肿瘤发生远处转移的关键因素。研究表明,外周血CTC可较影像学进展至少提前数月预测肿瘤复发。目前FDA已经批准基于上皮细胞粘附分子(Epithelial cell adhesion molecule,EpCAM)阳性选择的Cellsearch系统用于检测前列腺癌、乳腺癌、非小细胞肺癌和结直肠癌患者外周血循环肿瘤细胞的数目,但肿瘤细胞表面的EpCAM在上皮-间质转化过程中下调,上皮性抗原的进行性缺失,并转向表达间充质表型,基于EpCAM的富集技术仅限于上皮型CTC的检测,而不能检测间充质表型的CTC,降低检测的灵敏度。同时因其费用昂贵,难以在临床广泛应用。本文拟采用基于肿瘤细胞大小过滤的ISET技术(Isolation by size of epithelial tumor cell,ISET)检测非小细胞肺癌术后患者外周血循环肿瘤细胞数目,以此研究循环肿瘤细胞数在预测肺癌术后患者复发、转移的可行性。  方法:  回顾性分析2016年1月至2018年12月期间在郑州大学第一附属医院住院进行外科手术的40例非小细胞肺癌患者的一般人口学、手术时间、手术方式、病理类型、病理分期、影像学检查结果、外周血循环肿瘤细胞、循环肿瘤微栓、有无复发以及复发时间等临床资料,CTC的检测采用ISET技术,采血时间在患者术后1月±5天范围内,以外周血中CTCs≥5/7.5mL定义为CTC阳性,CTC<5/7.5mL定义为CTC阴性。并据CTC阳性和CTC阴性进行危险分层以研究CTC预测非小细胞肺癌患者术后复发转移的情况。  用软件SPSS21.0进行数据的统计分析,用Kaplan-Meier法对病理类型、病理分期、CTC、CTM等进行单因素分析,筛选出有意义的指标,再用Cox回归模型进行多因素分析,以筛选出非小细胞肺癌术后复发转移的独立危险因素,P<0.05认为差异有统计学意义。  结果:  1、40例Ⅰ-Ⅲ期非小细胞肺癌患者在术后1个月进行复查,用ISET技术检测外周血中CTCs,CTC阳性的患者共有25例,CTC阴性患者有15例,阳性率62.5%。  2、循环肿瘤微栓CTM仅在CTC阳性患者中检出,共有8名CTC阳性患者检出CTM,阳性率为20%,CTM阳性患者术后均发生肿瘤的复发转移,中位DFS为17.2月,CTM阴性者的中位DFS未达到。  3、单因素分析显示CTC阳性、CTM阳性、病理分期、淋巴结转移与非小细胞肺癌术后患者复发转移相关,而性别、年龄、手术方式、吸烟史、病理类型与非小细胞肺癌术后患者复发转移无关。  4、多因素分析显示CTC阳性及病理分期是非小细胞肺癌患者术后肿瘤复发转移的独立影响因素。  结论:  1.循环肿瘤细胞计数可作为预测非小细胞肺癌患者术后复发转移的有效指标,CTC阳性患者与较短的无病生存期有关。  2.ISET技术检测非小细胞肺癌术后患者外周血循环肿瘤细胞具有一定的可行性。
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