西地那非(商品名为伟哥)是一种治疗阴茎勃起功能障碍的口服药物,它是一种5型磷酸二酯酶(PDE5)的选择性抑制剂,而PDE5是对cGMP专属的一种磷酸二酯酶亚型。由于西地那非用途专利获得了国家知识产权局的批准而受到专利保护,使得其价格极其昂贵。有关数据显示,目前我国ED患者在男性人数中占10%,按照这一数据测算,我国抗ED药的年销售额将达30亿元,未来的市场容量非常大。基于此,很有必要研发其仿制药,从而到2014年解除西地那非的专利保护后,可以投产销售,创造更多的经济和社会效益。 本文以2-戊酮和草酸二乙酯为原料,经酯酮缩合、肼解环合、甲基化、水解、硝化等反应合成了1-甲基-3-丙基-4-硝基吡唑-5-羧酸。在制备3-丙基吡唑-5-羧酸乙酯中,采用了“一锅煮”的制备工艺。将甲基化、水解两步反应合并为“一勺烩”工艺,中间产物不需硅胶柱分离、提纯,直接进行水解。在实验过程中,着重研究了以下影响反应收率的重要因素:如溶剂的选择、反应时间、反应温度、反应物料的摩尔配比、pH值、搅拌转速等,并进行了正交试验和对比试验,确定了最佳配方和工艺条件。 合成的产品经熔点测定、红外光谱(IR)、核磁共振(~1HNMR)等分析方法测试表征后,证明与目标产物基本一致。而且上述论述的新合成工艺操作简单,反应条件温和,宜于工业化生产,为合成1-甲基-3-丙基-4-硝基吡唑-5-羧酸提供了一个较好的方法。