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系统性红斑狼疮(Systemic lupus erythematosus, SLE)是一种慢性的、累及多器官多系统的自身免疫性疾病,其主要特征是患者血清中存在大量的IFN-α和自身抗体。B细胞作为抗体产生细胞,其异常活化在SLE的发病过程中发挥关键作用,然而其异常活化的分子机制仍不完全清楚。许多研究报道,SLE的B细胞中IFN-α通路是高度活化的,且IFN-α可通过直接或间接的方式参与B细胞的生存与功能,进而参与SLE的病程发展；在SLE患者体内,CD180-B细胞数量明显增加,并且参与自身抗体的产生,提示CD180可能参与SLE中B细胞的异常活化。那么,CD180的表达变化是否影响IFN-α通路活化?导致CD180表达变化的原因又是什么?因此,本研究针对上述问题,分析了CD180在SLE来源B细胞的表达变化,鉴定了CD180-B细胞的表型,探讨了CD180调控IFN-α通路影响B细胞的分子机制。1.发现SLE来源B细胞低表达CD180,且CD180-B细胞可能由生发中心B细胞和浆细胞组成；我们首先各取5例正常人与SLE患者外周血进行流式分析,验证SLE患者外周血CD180-B细胞异常增多；从分选出B细胞后检测CD180 mRNA水平,发现CD180表达水平在SLE患者中是显著降低的。表明CD180-B细胞的增多可能是由于某些原因导致的B细胞CD180表达降低有关。接下来我们在狼疮模型小鼠中进行了验证,发现在狼疮小鼠脾脏、外周血和骨髓中,CD180-B细胞数量都是明显增加,且分选出的脾脏B细胞的CD180表达降低。我们进一步研究了CD180-B细胞的表型,发现CD180-B细胞可能由生发中心B细胞和浆细胞组成。2.发现激活CD180能够显著抑制B细胞的IFN-α通路活化,提示anti-CD180可能是治疗SLE的潜在策略：我们探讨了CD180与IFN-α通路的关系及影响其表达变化的原因,发现激活CD180在体外和体内均能显著抑制B细胞IFN-α通路的活化并降低IFN-α下游基因的表达。其具体机制是CD180通过lyn-PI3K-BTK这一级联通路引起IFN-α下游STAT-2磷酸化水平下降,进而影响IFN-α通路的活化。进一步发现,用TLR7配体R848和TLR9配体CpG刺激小鼠脾脏B细胞能显著抑制CD180的表达,并调节CD180对IFN-α通路的抑制作用。综上所述,我们证实了MRL/lpr小鼠中CD180-B细胞显著增多；发现激活CD180能够显著抑制IFN-α通路的活化；还发现SLE来源B细胞CD180的表达变化可能归因于TLR7和TLR9通路活化。由于靶向IFN-α治疗SLE具有很大的前景,我们的发现提示,anti-CD 180可能是治疗SLE的潜在策略。