目的肠粘膜上皮屏障功能障碍是严重烧伤后的常见并发症，也是诱发脓毒症和多器官功能障碍的重要危险因素。严重烧伤引起肠粘膜上皮屏障功能障碍的具体机制尚未完全清楚，但越来越多的研究提示，缺氧诱导因子1（hypoxia-inducible factor-1，HIF-1）及其下游靶基因血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）和肌球蛋白轻链激酶（myosinlight chain kinase，MLCK）的表达及功能在缺氧引起的细胞间屏障损害中起着关键作用。近年来研究表明，组蛋白去乙酰化酶抑制剂（histone deacetylaseinhibitor，HDACI）丙戊酸钠能提高细胞对缺氧、炎症等打击的耐受能力，保护机体各重要脏器功能，延长失血、烧伤及脓毒性休克动物的生存时间。此外，最近的研究还发现，丙戊酸钠能够抑制多种细胞间紧密连接（tight junction）蛋白的降解，保护细胞屏障，减轻大鼠脊髓损伤或脑缺血-再灌注损伤后血脑和血脊髓屏障的通透性和组织水肿。本论文旨在研究和分析丙戊酸钠对严重烧伤后肠屏障的保护作用及其机制。方法1.建立大鼠55%TBSAⅢ度烫伤模型并随机分为假烫+盐水组（Sham+NS）、假烫+丙戊酸钠组（Sham+VPA）、烫伤+盐水组（Scald+NS）、烫伤+丙戊酸钠组（Scald+VPA）。大鼠烫伤后即刻给予皮下注射丙戊酸钠（300mg/Kg）或等体积的生理盐水，于伤后2小时、6小时采用异硫氰酸荧光素标记葡聚糖检测肠上皮屏障的通透性变化；根据Chiu提出的肠屏障损害评分系统评价肠粘膜组织形态学变化；利用免疫荧光和（或）免疫印迹技术检测肠组织中组蛋白H3第9位赖氨酸的乙酰化（Ac-H3K9）水平以及HIF-1α、带状闭合蛋白1（zonaoccludens-1，ZO-1）、MLCK蛋白表达的变化；用酶联免疫吸附法检测肠组织VEGF蛋白表达的变化。2.建立体外培养的单层Caco2肠上皮细胞模型，应用缺氧模拟剂氯化钴（1mM）刺激肠上皮细胞24小时，观察丙戊酸钠（2mM）对HIF-1α、VEGF、MLCK及ZO-1蛋白表达的影响；通过转染针对HIF-1α的siRNA特异性地抑制HIF-1α的表达，研究HIF-1α对VEGF、MLCK及ZO-1的影响，并分析丙戊酸钠保护肠上皮屏障功能的具体机制。结果1.烫伤+盐水组大鼠伤后2小时肠屏障通透性、Chiu’s肠屏障损害评分、HIF-1α、VEGF及MCLK蛋白表达均明显增加，分别为假烫+盐水组的2.61倍、7.76倍、3.88倍、1.94倍和1.71倍（P均小于0.05）；而Ac-H3K9及ZO-1蛋白表达则明显减少，仅为烫伤+盐水组的0.73倍和0.65倍（P均小于0.05）；上述变化在伤后6小时更为明显，烫伤+盐水组上述指标分别为假烫+盐水组的4.80倍、17.33倍、4.42倍、2.43倍、2.80倍、0.48倍和0.43倍（P均小于0.05）。2.给予丙戊酸钠治疗后，大鼠烫伤后2小时肠粘膜HIF-1α的蛋白水平即开始降低，而Ac-H3K9则有所升高，这些变化在伤后6小时更为明显（P均小于0.05）。丙戊酸钠治疗还能下调大鼠伤后6小时肠粘膜VEGF、MLCK的蛋白水平，同时抑制ZO-1降解，降低肠屏障通透性并减轻肠粘膜损害（P均小于0.05）。3.氯化钴刺激24h后，肠上皮细胞HIF-1α、VEGF及MLCK的蛋白水平明显升高，而ZO-1蛋白水平则显著降低，分别为正常对照组的5.84倍、9.97倍，3.49倍和0.42倍（P均小于0.05）；丙戊酸钠治疗能显著降低肠上皮细胞HIF-1α、VEGF及MLCK的蛋白表达，同时增加ZO-1的蛋白水平（P均小于0.05）。4.采用siRNA干扰技术特异性抑制HIF-1α能明显减少氯化钴刺激后肠上皮细胞VEGF及MLCK的蛋白表达及ZO-1蛋白的降解（P均小于0.05）。结论严重烧伤后肠粘膜组织组蛋白乙酰化及ZO-1水平降低，并引起肠屏障功能损害；丙戊酸钠能提高组蛋白乙酰化及ZO-1水平，保护肠上皮屏障功能，其作用机制与丙戊酸钠对HIF-1α及其下游靶基因VEGF和MLCK的抑制作用有关。