【摘 要】
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本文将人血清白蛋白(Human serum albumin,HSA)与纳米粒(Nanoparticles,NPs)两者结合,制备了一种新型药物递送载体-白蛋白修饰的PLGA纳米载体(HSA/PLGA NPs),以喜树碱类抗肿瘤药物盐酸伊立替康(Irinotecan hydrochloride,CPT-11)为模型药物,制备了人血清白蛋白修饰的盐酸伊立替康PLGA纳米粒(HSA/PLGA/CPT-1
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本文将人血清白蛋白(Human serum albumin,HSA)与纳米粒(Nanoparticles,NPs)两者结合,制备了一种新型药物递送载体-白蛋白修饰的PLGA纳米载体(HSA/PLGA NPs),以喜树碱类抗肿瘤药物盐酸伊立替康(Irinotecan hydrochloride,CPT-11)为模型药物,制备了人血清白蛋白修饰的盐酸伊立替康PLGA纳米粒(HSA/PLGA/CPT-11NPs),增强药物的靶向性,降低现有盐酸伊立替康上市制剂在临床应用中的严重不良反应,使盐酸伊立替康能安全有效地发挥其广谱抗肿瘤作用。本论文研究内容主要分为四个部分:HSA/PLGA/CPT-11 NPs的处方前研究、HSA/PLGA/CPT-11 NPs的制备及优化、HSA/PLGA/CPT-11 NPs的冻干品制备及评价、HSA/PLGA/CPT-11 NPs冻干品的体外抗肿瘤活性研究。第一部分:HSA/PLGA/CPT-11 NPs的处方前研究。采用HPLC法建立了HSA/PLGA/CPT-11 NPs的含量测定方法,并进行了方法学验证。验证结果显示,所建立的方法专属性较好、准确度高好、进样精密度高、重复性好。同时,建立了HSA/PLGA/CPT-11 NPs的包封率和载药量测定方法。第二部分:HSA/PLGA/CPT-11 NPs的制备及优化。本文采用乳化-溶剂蒸发法,用HSA和PLGA联合制备载体材料,采用单因素考察和响应面法优化处方工艺,确定的最优处方为HSA浓度为2.65%,PLGA用量为86.16 mg,油相种类为氯仿:乙醇=4.25:1(v/v)。按照优化处方制备三批HSA/PLGA/CPT-11 NPs,得到平均粒径为(97.51±1.22)nm、平均PDI为(0.220±0.01)、平均包封率为(67.03±0.71)%、平均载药量为(1.02±0.01)%、平均电位为(-20.07±0.17)m V、平均p H值为(5.86±0.01)。第三部分:HSA/PLGA/CPT-11 NPs的冻干品制备及评价。为了提高HSA/PLGA/CPT-11 NPs的制剂稳定性,延长储存时间,拟将HSA/PLGA/CPT-11 NPs胶体溶液制备成HSA/PLGA/CPT-11 NPs冻干品。通过对冻干保护剂种类及用量的筛选,确定1%甘露醇为HSA/PLGA/CPT-11 NPs冻干时所加的保护剂,冻干保留率为96.14%。冻干后平均粒径为(98.73±2.04)nm、平均PDI为(0.257±0.03)、平均电位为(-18.30±0.14)m V、平均包封率为(64.61±0.29)%、平均载药量为(1.00±0.01)%。TEM下观察到粒子形态为类球形,最外层可见明显的HSA修饰层。对HSA/PLGA/CPT-11 NPs冻干品进行FTIR表征,结果表明CPT-11与载体并非简单的物理混合,而是被载体包埋后,形成了新的物相。采用透析袋法对CPT-11和HSA/PLGA/CPT-11 NPs冻干品在p H7.4和5.0的PBS缓冲液的释放介质中释放情况进行考察,结果显示HSA/PLGA/CPT-11 NPs具有一定缓释特性。对HSA/PLGA/CPT-11 NPs冻干品进行初步稳定性考察,结果表明,HSA/PLGA/CPT-11 NPs冻干品需要低温避光储存,在4℃和25℃条件下存放2个月,其理化性质无明显变化。第四部分:HSA/PLGA/CPT-11 NPs冻干品的体外抗肿瘤活性研究。采用CCK-8法,考察HSA/PLGA NPs对人结肠癌HCT-116细胞的细胞毒性及HSA/PLGA/CPT-11 NPs对HCT-116细胞的抗肿瘤活性,结果显示HSA/PLGA NPs具有较小的细胞毒性,HSA/PLGA/CPT-11 NPs对HCT-116细胞的抗肿瘤活性考察无影响;抗肿瘤活性结果表明HSA/PLGA/CPT-11 NPs对HCT-116细胞的抑制强于CPT-11,且呈现一定的浓度依赖性。综上,本论文制得的HSA/PLGA/CPT-11 NPs冻干品质量较好,体外抗肿瘤作用明显,为CPT-11新制剂的开发及临床应用提供了思路。
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