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背景乳腺癌是女性发病率较高的恶性肿瘤之一,目前以手术治疗为主的综合治疗是临床的主要治疗措施,术后辅助以放、化疗及内分泌治疗,且取得了较好的疗效。但是乳腺癌术后复发、转移以及耐药的出现仍是影响患者生存时间及死亡率较高的关键因素。如何进一步提高乳腺癌的治疗效果、延长患者的生存时间?随着分子生物学的发展,靶向治疗已经成为恶性肿瘤治疗不可缺少的部分。通过研究乳腺癌发生、发展过程中的分子机制及关键分子与治疗、预后的关系,目前已发现了较多的分子标志物,用于乳腺癌的分子分型、靶向治疗以及预后判断,提高了患者的生存时间。但是,目前乳腺癌仍是威胁人类健康的主要疾病之一。因此,不断地深入研究乳腺癌的发生发展机制,发现新的标志物,用于分子靶向治疗及预后判断,实现精准化、个体化治疗,改善患者的生存质量,进一步提高治疗效果,仍是亟待解决的重要课题之一。p53凋亡刺激蛋白(apoptosis-stimulating protein of p53,ASPP)是2001年由Samuels-Lev等[1]发现的p53蛋白下游调控分子,ASPP基因在多种肿瘤中起调节细胞生长、调控细胞凋亡和分化的作用。ASPP蛋白家族包括3个成员,即ASPP1(apoptosis stimulating protein 1 of p53),ASPP2(apoptosis stimulating protein 2 of p53)和iASPP(inhibitory member of the ASPP family)。三者具有相似的分子结构,即具有3个典型的特征性结构:4个锚蛋白重复序列、SH3结构域和富含脯氨酸的结构域。ASPP1/ASPP2与p53结合后通过调节p53蛋白的生物学活性,可促进DNA损伤的细胞进入凋亡程序。iASPP的功能则有所不同,它竞争性地与p53蛋白结合,抑制野生型p53蛋白的促细胞凋亡活性,因此具有癌基因的特性。ASPP蛋白家族在多种肿瘤组织中均有表达,我们在前期研究[2]中发现ASPP蛋白家族成员在p53阳性乳腺癌细胞系ZR-75-30、MDA-MB-231、Bcap37以及MCF-7中的表达水平不同,提示ASPP蛋白家族成员ASPP1、ASPP2及iASPP与乳腺癌的凋亡有关,但是目前其在乳腺癌中的发生发展机制与乳腺癌临床病理学特征及预后的关系尚不明确。因此,通过进一步研究ASPP蛋白家族成员在浸润性乳腺癌的表达及其临床意义,对揭示乳腺癌发生发展机制、发现预后判断标志物及进一步提高个体化治疗水平提供理论依据。目的探讨ASPP蛋白家族成员ASPP1、ASPP2及iASPP在浸润性乳腺癌(非特异型)中的表达及其与患者临床病理特征及预后的关系。方法收集解放军第150中心医院自2005年1月至2010年4月收治的乳腺癌患者155例,临床资料及随访资料完整。年龄25~84岁,生存时间2~108月;pTNMⅠ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期分别为:34,86,31,4例;SBRⅠ、Ⅱ、Ⅲ级者分别为:48,78,29例。采用免疫组织化学SP法分别检测ER、PR、HER-2、p53、Ki-67、ASPP1、ASPP2、iASPP在乳腺癌中的表达。HER-2染色结合阳性细胞的百分比及染色强度将其分为0+,1+,2+和3+,HER-2结果为2+的标本采用荧光原位杂交技术检测其基因扩增水平。应用统计学软件SPSS 13.0分析ASPP家族成员的表达与乳腺癌临床病理特征及预后的关系。结果1.ASPP1阳性定位于胞核和胞浆,ASPP2阳性定位于胞核,iASPP阳性定位于胞浆。155例乳腺癌组织中,ASPP1的阳性表达率为13.55%(21/155),ASPP2的阳性表达率为97.42%(151/155),iASPP的阳性表达率为61.29%(95/155)。2.ASPP1在入组病例中阳性21例,其中pTNMⅠ、Ⅱ、Ⅲ+Ⅳ期的百分比分别为:23.81%(5/21)、66.67%(14/21)、9.52%(2/21),ASPP1在不同分组间差异具有统计学意义(P<0.01);ASPP2在入组病例中阳性151例,其中pTNMⅠ、Ⅱ、Ⅲ+Ⅳ期的百分比分别为:21.19%(32/151)、55.63%(84/151)、23.18%(35/151),差异无统计学意义(P>0.05);iASPP在入组病例中阳性95例,其中pTNMⅠ、Ⅱ、Ⅲ+Ⅳ期的百分比分别为:20.00%(19/95)、60.00%(57/95)、20.00%(19/95),差异无统计学意义(P>0.05)。3.ASPP2在入组病例中阳性151例,其中SBRⅠ、Ⅱ、Ⅲ级的百分比分别为:30.46%(46/151)、52.32%(79/151)、17.22%(26/151),差异有统计学意义(P<0.05)。4.iASPP在入组病例中阳性表达95例,阳性表达率61.29%(95/155),阴性60例,与临床病理特征两两对比,差异无统计学意义(P>0.05)。5.p53阳性表达为55例,阳性表达率为35.48%(55/155),ASPP家族成员的表达与p53表达之间差异无统计学意义(P>0.05)。6.155例乳腺癌按分子分型进行分类,Luminal A型44例,占28.39%(44/155);Luminal B型66例,占42.58%(66/155);基底细胞样型18例,占11.61%(18/155);HER-2过表达型27例,占17.42%(27/155)。ASPP家族成员的表达与乳腺癌的分子分型间差异无统计学意义(P>0.05)。7.ASPP1阳性组与阴性组对比,3年生存率分别为:100%(21/21)和82.09%(110/134),差异有统计学意义(x2=4.49,P<0.05);5年生存率分别为:90.48%(19/21)和76.87%(103/134),差异有统计学意义(x2=3.85,P<0.05)。8.ASPP2阳性组与阴性组患者的3年生存率分别为:84.11%(127/151)和75.00%(3/4),差异无统计学意义(x2=0.28,P>0.05);5年阳性组生存率80.13%(121/151),阴性组生存率为75%(3/4),差异无统计学意义(x2=0.04,P>0.05)。iASPP阳性组和阴性组的3年分别为88.42%(84/95)、76.67%(46/60),差异无统计学意义(x2=3.02,P>0.05);5年生存率阳性组与阴性组分别为83.16%(79/95)、73.33%(44/60);差异无统计学意义(x2=1.25,P>0.05)。结论1.ASPP家族成员在浸润性乳腺癌中的表达存在差异,与其部分临床病理特征相关;ASPP1的表达和乳腺癌的pTNM分期相关,ASPP2的表达和乳腺癌的SBR分级相关。2.ASPP1阳性表达患者的3年及5年生存率高于阴性表达患者,可以作为浸润性乳腺癌的预后预测因子。3.ASPP2在浸润性乳腺癌中的表达率较高,有可能成为乳腺癌的潜在治疗分子靶标。