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microRNA(miRNA)是一类由20-24个核苷酸组成的小分子非编码RNA,主要通过与靶基因mRNA的3’非编码区直接结合,在转录后水平上介导靶基因mRNA的降解或者抑制其翻译。近些年研究表明,miRNA与很多病理生理疾病相关,比如细胞的生长,发育,分化,凋亡,自噬,代谢,心脏疾病以及癌症等等。低氧是实体瘤形成和快速生长中的一个普遍现象。在实体瘤中,细胞为了适应低氧环境会发生一系列的生理变化,包括生长减缓,代谢减慢以及增加血管生成等。HIF-1α是一个受氧气调控的异源转录因子,可以调控实体瘤中多种基因的表达,已经有大量研究报道HIF-1α与生长的关系。值得注意的是,miRNA也是低氧下细胞反应的一个重要的调节因子。已经有大量的实验证明miRNA在调节肿瘤中血管生成的作用,本实验室前期也报道过低氧诱导的miR-210及miR-155对生长和自噬影响的机制,本课题主要研究miRNA对低氧下肿瘤细胞的增殖的影响及其机理。近些年有研究报道miR-147a对生长的调节,它可以通过下调pRB,CycB,Cdk6等基因抑制细胞的生长。但是,对于miR-147a在低氧下对细胞增殖的的作用机制未见报道。本课题首次发现miR-147a是一种新的低氧诱导的miRNA并且参与了低氧下细胞生长减缓这一过程。在低氧的环境下,miR-147a可以上调HeLa细胞中HIF-1α蛋白量,HIF-1α也可以间接上调miR-147a的表达量。通过实验进一步证明了miR-147a通过靶向HIF-3α稳定了HeLa细胞中HIF-1α蛋白量,HIF-3α已被报道是HIF-1α的一个负调控因子。后来在移植瘤的裸鼠模型证明了miR-147a、siHIF-3α也可以抑制移植瘤的生长。综上所述,我们发现miR-147a是低氧下细胞生长受抑制的一个关键调控因子。低氧诱导的miR-147a通过调控靶基因HIF-3α,促进HIF-1α蛋白的积累从而抑制细胞生长,积累的HIF-1α蛋白反过来促进miR-147a的表达,形成了一个HIF-1α-miR-147a-HIF-3α的正反馈调节通路。这为低氧下肿瘤细胞生长受抑制提供了一个新的机理。