氨基酸为共配体槲皮素、木犀草素共无定型态固体分散体或共晶研究

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目的:以槲皮素(Que)和木犀草素(Lu)为模型药物,氨基酸为共配体,通过制备这两种难溶性药物的共无定型态固体分散体或共晶从而提高其溶出和肠吸收。方法:通过考察槲皮素和木犀草素在含有氨基酸等小分子辅料水溶液中的溶解度,筛选出合适的氨基酸共配体。用球磨法和溶剂法制备出共无定型态固体分散体或共晶。采用差示扫描量热法(DSC)、X射线粉末衍射(XRPD)、傅立叶红外光谱(FTIR)和扫描电镜(SEM)对制备的二元共无定型态固体分散体或共晶进行表征,对其体外溶出效果、物理稳定性和体内吸收进行考察。结果:(1)槲皮素和木犀草素在精氨酸(Arg)和赖氨酸(Lys)的溶液中溶解度最高,故选用精氨酸和赖氨酸为槲皮素和木犀草素的共配体;(2)DSC和XRPD的结果显示用球磨法制备的Que:Lys=1:1,Que:Lys=1:2,Que:Arg=1.5:1和Que:Arg=1:1固体分散体均为共无定型态固体分散体。球磨法制备的Lu:Lys=1:1.5固体分散体为共无定型态固体分散体。用溶剂法制备的Que:Lys=1:1.5、Que:Lys=1:2和Que:Arg=1:2.5固体分散体均为共无定型态固体分散体。溶剂法制备的Lu:Arg=1:5固体分散体为共无定型态固体分散体。槲皮素以无水甲醇为溶剂可得到Que:Lys=1:1.5共晶,木犀草素以乙醇和水为溶剂可得到Lu:Lys=1:1和Lu:Arg=1:1共晶;(3)红外结果显示共无定型态固体分散体的特征峰与槲皮素、木犀草素或氨基酸相比有较大偏移或峰型变化,表明药物与共配体之间存在强的相互作用,可能是药物和共配体之间形成了氢键;(4)溶出结果显示,制备的槲皮素或木犀草素共无定型态固体分散体以及共晶显著提高了槲皮素或木犀草素的溶解度和溶出,溶剂法制备的共无定型态固体分散体溶出效果好于共晶和用球磨法制备的共无定型态固体分散体;(5)物理稳定性结果显示,溶剂法制备的槲皮素共无定型态固体分散体稳定性高于用球磨法制备的槲皮素共无定型态固体分散体;(6)大鼠在体肠吸收实验显示共无定型态固体分散体在大鼠肠段中的吸收比单独的药物更好,渗透系数为:Que Peff(10~5×cm/sec)=7.2,Que:Arg=1:2.5 Peff(10~5×cm/sec)=26.3,Que:Lys=1:2 Peff(10~5×cm/sec)=15.1,Lu Peff(10~5×cm/sec)=2.6,Lu:Arg=1:5 Peff(10~5×cm/sec)=15.5。槲皮素共无定型态固体分散体在大鼠肠段中的吸收效果顺序为:Que:Arg=1:2.5>Que:Lys=1:2。结论:溶解度法可用于共配体的筛选,黄酮类药物与精氨酸或赖氨酸存在强的相互作用,使得他们之间更容易形成共无定型态固体分散体或共晶。槲皮素比木犀草素更易形成共无定型态固体分散体,这与槲皮素-氨基酸之间强的相互作用有关。相对于用球磨法制备的共无定型态固体分散体,用溶剂法制备的共无定型态固体分散体中药物和氨基酸的结合作用更强,相互作用力更强,药物分散度更高,从而更能有效抑制药物在溶液中结晶和增强药物的溶出。溶剂法制备的槲皮素共无定型态固体分散体和共晶比球磨法制备的槲皮素共无定型态固体分散体稳定性更高。体内肠吸收实验表明相对于通过使用表面活性剂,共无定型态固体分散体制剂更能增强药物在肠道中的吸收,这可能是由于其形成了超饱和溶液,有效提高了药物的超饱和度。因此精氨酸或赖氨酸是槲皮素或木犀草素共无定型态固体分散体最有潜力的共配体。这些研究结果对解决黄酮类难溶性药物的生物利用度和临床应用有一定的参考价值。
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