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DNA结构的改变以及染色体结构和数目的变化被称为基因组不稳定性,是大多数癌症的最普遍的特征。包括单链断裂、双链断裂这样的DNA损伤可能会导致细胞死亡,而细胞本身也拥有一套应对这些损伤的复杂机制以维持基因组稳定和细胞存活。几十年来,为了能杀死癌细胞,DNA及其活动相关酶均可作为可能的癌症治疗靶点。在这些酶中,针对拓扑异构酶的研究已取得了显著的成效。拓扑异构酶I和拓扑异构酶II都可以催化DNA链的断裂和重连以使DNA的复制和转录得以进行。许多临床应用的抗癌药物的作用机理是与DNA和拓扑异构酶作用诱导DNA损伤并阻止DNA碎片修复。如喜树碱通过稳定DNA-TopoI复合物而造成DNA单链断裂,依托泊苷通过稳定DNA-TopoII复合物而造成DNA双链断裂。吖啶化合物有共平面的芳环结构并能够嵌插到DNA碱基对中,最初被用作抗菌和抗疟疾药物。自从吖啶的抗肿瘤活性被注意到,人们在合成更有效、毒性更低的吖啶类化合物方面进行了大量研究。我们课题组近期发现了9-苄胺吖啶类化合物有良好的抗肿瘤活性,为开发更有效的这类化合物,本文通过三步反应合成了一系列9-苄氨基吖啶类抗肿瘤化合物8a-w。测试了化合物对A549细胞增殖抑制活性,结果表明大部分化合物有良好的抑制癌细胞增殖能力,IC50值达到微摩尔级,并据此进行了化合物结构和药效关系分析。对活性最好的五个化合物还进行了乳腺癌细胞、宫颈癌细胞、结肠癌细胞以及血癌细胞的增殖抑制试验,结果表明这五个化合物对这四种癌细胞均有良好的增殖抑制活性。拓扑异构酶I和拓扑异构酶II的解旋抑制实验表明全部化合物在100μM浓度下有很强的拓扑异构酶II解旋抑制活性,有四个化合物在100μM浓度下有拓扑异构酶I解旋抑制活性。代表化合物8p具有良好的细胞渗透能力,对化合物8p与DNA的光谱分析表明化合物8p与DNA有良好的结合能力,彗星实验以及对γH2AX的westernblot检测表明化合物8p能够诱导A549细胞DNA双链断裂。流式细胞仪分析和凋亡蛋白westernblot检测表明化合物8p能够诱导A549细胞发生半胱天冬酶依赖的内源性细胞凋亡。进一步的流式细胞分析表明化合物8p能够使A549细胞产生G2/M期的细胞周期阻滞。