9-苄氨基吖啶类衍生物的合成和抗肿瘤活性研究

来源 :清华大学 | 被引量 : 0次 | 上传用户:hexqi666
下载到本地 , 更方便阅读
声明 : 本文档内容版权归属内容提供方 , 如果您对本文有版权争议 , 可与客服联系进行内容授权或下架
论文部分内容阅读
DNA结构的改变以及染色体结构和数目的变化被称为基因组不稳定性,是大多数癌症的最普遍的特征。包括单链断裂、双链断裂这样的DNA损伤可能会导致细胞死亡,而细胞本身也拥有一套应对这些损伤的复杂机制以维持基因组稳定和细胞存活。几十年来,为了能杀死癌细胞,DNA及其活动相关酶均可作为可能的癌症治疗靶点。在这些酶中,针对拓扑异构酶的研究已取得了显著的成效。拓扑异构酶I和拓扑异构酶II都可以催化DNA链的断裂和重连以使DNA的复制和转录得以进行。许多临床应用的抗癌药物的作用机理是与DNA和拓扑异构酶作用诱导DNA损伤并阻止DNA碎片修复。如喜树碱通过稳定DNA-TopoI复合物而造成DNA单链断裂,依托泊苷通过稳定DNA-TopoII复合物而造成DNA双链断裂。吖啶化合物有共平面的芳环结构并能够嵌插到DNA碱基对中,最初被用作抗菌和抗疟疾药物。自从吖啶的抗肿瘤活性被注意到,人们在合成更有效、毒性更低的吖啶类化合物方面进行了大量研究。我们课题组近期发现了9-苄胺吖啶类化合物有良好的抗肿瘤活性,为开发更有效的这类化合物,本文通过三步反应合成了一系列9-苄氨基吖啶类抗肿瘤化合物8a-w。测试了化合物对A549细胞增殖抑制活性,结果表明大部分化合物有良好的抑制癌细胞增殖能力,IC50值达到微摩尔级,并据此进行了化合物结构和药效关系分析。对活性最好的五个化合物还进行了乳腺癌细胞、宫颈癌细胞、结肠癌细胞以及血癌细胞的增殖抑制试验,结果表明这五个化合物对这四种癌细胞均有良好的增殖抑制活性。拓扑异构酶I和拓扑异构酶II的解旋抑制实验表明全部化合物在100μM浓度下有很强的拓扑异构酶II解旋抑制活性,有四个化合物在100μM浓度下有拓扑异构酶I解旋抑制活性。代表化合物8p具有良好的细胞渗透能力,对化合物8p与DNA的光谱分析表明化合物8p与DNA有良好的结合能力,彗星实验以及对γH2AX的westernblot检测表明化合物8p能够诱导A549细胞DNA双链断裂。流式细胞仪分析和凋亡蛋白westernblot检测表明化合物8p能够诱导A549细胞发生半胱天冬酶依赖的内源性细胞凋亡。进一步的流式细胞分析表明化合物8p能够使A549细胞产生G2/M期的细胞周期阻滞。
其他文献
介绍了国外管道输煤技术的应用以及国内管道运输现状,管道输煤关键技术的分析研究。结合黑山煤矿的开发及下游市场需求,对黑山煤矿管道输煤项目的技术可行性进行初步分析,在
为正确引导中学生的审美情趣,我们在语文教学中,有利用教材实施审美教育的必要性,也具备实施美育的条件,更应有的放矢施行审美教育策略。只有这样,才能真正提高中学生的审美
人才是上海最宝贵的财富,顶尖人才更是世界各国争夺的"热点"。中国经济持续快速发展,科研实力不断增强,这些都构成了吸引海外高端人才来华服务的"大背景"。作为高端人才的汇
<正> 处理下级关系不仅需要坚持公正、平等、民主等基本原则,而且需要创造和运用高超的艺术。本文着重讨论其中的平衡艺术、引力艺术、沟通艺术和赏罚艺术。 领导者的平衡艺
基于1998~2012年各省的面板数据,利用动态广义矩(GMM)和面板门槛模型实证分析财政分权、社会保障支出对城乡收入差距的影响,结果显示:由于中国城乡二元经济的特殊性,财政分权
中国应该积极参与对国际移民尤其是高级人才跨国流动的全球管理,与各国尤其是发达国家建立协商和协调机制,减少高级人才跨国流动对包括中国在内的发展中国家的消极影响,提高
期刊
高中《英语新课程标准》指出,高中英语课堂教学鼓励学生勇于尝试、自我探究、自我发现和主动实践等学习方式。但在英语学习过程中,学生的自主学习潜力以及对阅读理解的兴趣往
加强消费者信任,是网络营销研究的重要课题。文章以消费者信任模型为主线,整理相关文献,对具有代表性的三种模型做了归纳和分析,并对后续的研究方向作简要的讨论。
在简述国有企业新闻宣传工作重要性的基础上,就加强国有企业新闻宣传工作的有效途径进行了一些有益的探索,提出国有企业新闻宣传工作必须因时而变、不断创新。包括必须正确看
晏殊词在伤春怨别的情绪之中表现出圆融旷达的理性观照,它的这一特质的矛盾成因,及其艺术营构,一是以娓娓道来的叙述特质,二是利用结句打破时空叙述模式和切断情感流程来实现