盐酸阿霉素的抗瘤谱较广,但它严重的心脏和脊髓毒性限制了其在临床中的应用,这也是盐酸阿霉素位列二线抗肿瘤药物的原因之一。采用制剂学方法,提高盐酸阿霉素的疗效、降低其副作用,并研究具备肿瘤主动靶向及长循环功能的盐酸阿霉素制剂是本文的主要研究目的。血管内皮生长因子在肿瘤细胞上过渡表达,因此,本文选择对血管内皮生长因子有特异亲和性的贝伐单抗作为主动靶向制剂的靶头,采用特定的偶联剂NHS-(PEG) n-MAL、用化学修饰的方法,将其偶连到盐酸阿霉素白蛋白纳米粒上,以期实现让制剂主动靶向至肿瘤部位后释放盐酸阿霉素、杀伤肿瘤细胞的目的。本文研究的主要方法、内容和结论包括以下几个方面：采用紫外可见分光光度法作为盐酸阿霉素的体外分析方法。在盐酸阿霉素浓度为0-40μg/mL范围内线性关系良好,精密度、回收率均符合方法学要求。盐酸阿霉素可溶于水。采用去溶剂化-固化交联法制备盐酸阿霉素白蛋白纳米粒。对处方和制备工艺进行部分以粒径作为评价指标的单因素考察,在此基础上,采用星点设计-响应面法优化制备盐酸阿霉素白蛋白纳米粒的处方与工艺。最终确定优化后的处方及制备工艺为白蛋白质量浓度为17 g.L-1、盐酸阿霉素质量浓度为2 g.L-1、pH值为9、白蛋白理论交联度为125%。以此条件制得的载药白蛋白纳米粒的相关性质为,粒径为(151±0.43)nm, Zeta电位为-(18.8±0.21)mV,载药量(21.4±0.70)%,包封率(76.9±0.21)%,纳米粒的产率为(82.0±0.34)%。2.0%磷钨酸染色法在透射电镜下观察制得纳米粒的形态学,盐酸阿霉素白蛋白纳米粒大小均一,结构完整,为球形或类球形。纳米粒在4℃下放置较稳定。对盐酸阿霉素的体外释放行为进行研究,结果显示盐酸阿霉素从制剂中释放的初期有一个突释,随后稳定、缓慢释药。采用化学修饰法制备贝伐单抗介导的盐酸阿霉素白蛋白纳米粒。确立了检测该制剂载药量与包封率的方法。以加入2-亚氨基硫烷盐酸盐用量、Dox-A-Nps/Bevacizumab质量比、NHS-PEG3500-MAL的用量为考察对象,以纳米粒平均粒径(Y1：d)、载药量(Y2：w1)和包封率(Y3：w2)为评价指标,用星点设计-效应面法优化载药免疫纳米粒的处方。优化后的处方是2-亚氨基硫烷盐酸盐50μg、Dox-A-Nps与Bevacizumab质量比为27.5mg/mg、NHS-PEG3500-MAL用量为8.8mmg,以此处方制得的免疫纳米粒粒径为(216.1±2.31)nm、载药量为(28.93±0.94)%、包封率为(80.39±2.83)%。采用ELISA试剂盒检测反应前后贝伐单抗的活性,结果显示偶联物较好地保留了贝伐单抗的活性。稳定性试验结果显示载药免疫纳米粒在4℃下放置较稳定。体外释放结果显示,与普通的载药白蛋白纳米粒相比,单抗介导的载药白蛋白纳米粒主要性质未见明显变化。盐酸阿霉素免疫纳米粒在大鼠体内的药动学,采用荧光分光光度法检测尾静脉给药后血浆中盐酸阿霉素的含量。三个组分别是盐酸阿霉素水溶液、载药白蛋白纳米粒、载药白蛋白免疫纳米粒,并对隔室模型进行研究。与盐酸阿霉素水溶液组比,盐酸阿霉素白蛋白纳米粒组和盐酸阿霉素白蛋白免疫纳米粒的t1/2β有显著延长、AUC明显增大。表明盐酸阿霉素白蛋白纳米粒组与盐酸阿霉素白蛋白免疫纳米粒组,可以明显延长盐酸阿霉素在体内的循环时间,具有显著的缓释作用。隔室模型为双室。采用荧光分光光度法,对静注溶液组和不同制剂组后盐酸阿霉素在小鼠体内组织分布情况进行研究,确定各组织中药物分布随时间变化的趋势,并评价其在降低模型药物对心脏毒副作用的能力。结果表明,载药白蛋白免疫纳米粒可以降低盐酸阿霉素在心脏的分布,从而间接降低盐酸阿霉素对心脏的毒副作用、增强药物的治疗效果。采用MTT法研究药物溶液组、不同制剂组对MCF-7细胞的抑制作用,结果显示单抗介导的载药白蛋白纳米粒提高了普通载药白蛋白纳米粒的体外抗肿瘤活性。采用流式细胞术来考察不同制剂组对于细胞凋亡的影响,实验结果显示盐酸阿霉素白蛋白免疫纳米粒的对于MCF-7早期凋亡率为8.96%,晚期凋亡率36.48%。与盐酸阿霉素溶液相比凋亡率增加,盐酸阿霉素白蛋白纳米粒对于MCF-7早期凋亡率为9.30%,晚期凋亡率23.26%。而贝伐单抗溶液及贝伐单抗与纳米粒的物理混合物对于MCF-7细胞凋亡影响不显著。对载药白蛋白免疫纳米粒的药效学进行初步研究。选择BALB/C-nu裸鼠作为动物模型,种植MCF-7肿瘤细胞,考察贝伐单抗、盐酸阿霉素白蛋白纳米粒及盐酸阿霉素白蛋白免疫纳米粒对于肿瘤体积生长曲线、肿瘤重量百分比及肿瘤增殖抑制率的影响,结果表明,与阴性对照组生理盐水相比,制剂组均具有抗肿瘤作用,其中载药白蛋白免疫纳米粒的抗肿瘤作用更明显。