泛素E3连接酶SPOP下调抑癌因子SUFU在肾癌发生发展中的作用和机制

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Hedgehog信号通路是以形态发生因子和促有丝分裂因子的作用方式在器官组织发育、维持稳态和组织修复等进程中发挥重要作用的。一旦Hedgehog信号通路的功能异常则可能会引起一些相关的发育异常,而且HH信号的异常活化在很多肿瘤中也被证实。因此,Hedgehog信号在发育生物学和肿瘤生物学中都是十分重要的研究领域。Sufu作为Hedgehog信号通路的重要调控因子,可以直接和Gli相互作用并将其滞留在胞浆中,以防止Gli蛋白进入胞核发挥作用。另外,Sufu蛋白也可以促进全长形式的Gli发生磷酸化等加工进程并进一步生成Gli的抑制因子的形式。因此,Sufu可以为Shh的信号传递保留关键组分Gli。由此可见对于Sufu的蛋白调控不仅影响Sufu蛋白本身,也会影响到Hedgehog整个信号通路。Spop蛋白是Spop-Cullin3 E3泛素连接酶复合体中的一个支架蛋白,它可以与底物结合并将底物转交给Cullin 3,随后完成泛素化修饰并进行泛素化降解。早在2009年,有报道提出了 SUFU-SPOP-GLI调节环路的构想:直到Qing Zhang研究组报道:HIB可以通过将CRN招募入核来下调Sufu的表达,而且Spop蛋白在果蝇系统内可以替代HIB行使下调Sufu表达的功能。为了确定在哺乳类中Spop蛋白能否像果蝇HIB蛋白一样调控Sufu,本次研究在正常细胞和肿瘤细胞系中改变Spop的蛋白表达后检测Sufu蛋白的表达情况,结果发现Spop可以下调Sufu的蛋白表达水平,却不影响Sufu的mRNA水平的表达。进一步的研究发现Spop与Sufu蛋白并不直接结合,也不明显影响Sufu的蛋白稳定性,即Sufu蛋白可能并不是Spop蛋白的直接底物。但是Spop蛋白却可以以泛素连接酶的作用模式去影响Sufu的泛素化降解。另外,利用ActD药物处理抑制转录进程之后我们发现,Spop可下调Sufu的mRNA的稳定性和影响Sufu的转录翻译过程。进一步的研究发现,Spop可能是通过Pten来下调Sufu的蛋白表达。此外,我们在人肾透明细胞癌ccRCC组织内发现Spop和Sufu的表达水平呈负相关,而且Sufu在ccRCC细胞系内发挥着重要的抑癌因子的作用,即抑制肾癌细胞增殖、促进细胞凋亡,抑制细胞迁移和侵袭等进程。在本次研究中,我们首次证实了在哺乳类中Spop可下调Sufu的蛋白表达,并进一步说明了 Spop下调Sufu可能是通过PTEN来完成的;而且确认了 Sufu蛋白在肾癌中发挥着抑癌基因的作用。在随后的研究中我们将进一步研究Spop下调Sufu的详细机制以及Sufu在肾癌中发挥抑癌作用的机制问题。相信这些研究成果可以为Sufu在哺乳类中的调控模式和肾癌的靶向治疗等方面的研究提供进一步的线索和补充。
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