基于联合模型的纵向和生存数据统计方法探讨

来源 :东南大学 | 被引量 : 3次 | 上传用户:Wangqiling1116
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目的:在医学研究中,许多研究在收集生存数据时,会同时采集随时间变化的纵向数据。一般采用混合效应模型分析纵向数据在时间上的轨迹变化,采用Cox比例风险模型或参数模型分析生存数据的影响因素。但纵向数据和生存数据之间往往存在相关性,单独分析可能会导致模型回归系数或标准误的偏差。本研究旨在以临床试验中收集到的Ⅱ、Ⅲ期胃癌患者手术后接受不同处理措施的复发转移或死亡数据为例,同时考虑不同时点的生存质量,应用联合模型研究对两种不同数据进行整合分析。方法:资料来源于9家医院483例Ⅱ、Ⅲ期胃癌患者,对照组为放化疗,试验组为化放疗结合中药汤剂,主要指标为无进展生存期。最长随访时间为9.39年,中位随访时间为4.64年,于0、3、6、9、12、15、18周共7个时间点测量欧洲癌症研究与治疗组织生命质量测评量表。首先利用纵向数据的混合效应模型分析总健康状况评分随时间上的变化,再利用Cox回归与参数回归方法分析无病生存期的影响因素,最后根据混合模型的影响因素与生存分析的影响因素构建联合模型。本研究利用SAS 9.4软件及R 3.5.2统计软件对数据进行处理及分析。结果:主要结果如下:(1)混合效应模型结果对于结构协方差阵的选择中,利用BIC最小的原则将水平1与水平2的协方差矩阵定为非结构化协方差阵。在混合效应模型中,组别与时间的交互作用无统计学意义(P=0.9995)。最终混合效应模型中,考虑的随机效应为截距与随访时间,固定效应为年龄、组别、时间、时间*时间、胃癌分期,对应的回归系数分别为:-0.084、-5.716、0.513、-0.009及-1.982(IIIa与II)、-2.038(IIIb与II)。水平1上随机效应的相关系数矩阵看,绝大多数的相关系数大于0.3。水平2的截距与时间的随机效应相关系数为-0.6573。(2)生存分析结果Cox回归模型结果表明:试验组与对照组相比,肿瘤复发转移的风险比及95%CI为0.678(0.517,0.888);IIIa期与II期为2.001(1.342,2.982),IIIb期与II期为1.541(0.898,2.646);淋巴结节阳性分级N1期与N0期为1.208(0.761,1.917),N2期与N0期为2.062(1.121,3.792)。由Kaplan-Meier曲线、log[-logS(t)]曲线及时协变量法可知,组别、肿瘤淋巴结节阳性分级、肿瘤分期满足Cox比例风险模型的PH假定。参数回归法(指数模型、威布尔模型及对数正态)三个结果较为相似,但对数正态的BIC指数最小。其回归系数与Cox回归模型相差不大。(3)联合模型考虑纵向数据的影响因素为年龄、组别、时间、时间*时间、胃癌分期,生存数据的影响因素为组别,肿瘤分期及淋巴转移三个因素,构建四种联合模型分析进行分析,根据BIC最小得到,联合模型中生存子模型为Cox比例风险模型的模型最优。纵向子模型,年龄、组别、时间、时间*时间、胃癌分期的系数为-0.118、-3.594、0.499、-0.010及-1.294(IIIa与II)、-1.124(IIIb与II)。生存子模型的组别风险比及95%CI为0.674(0.524,0.867);IIIa期与II期为1.921(1.312,2.814),IIIb期与II期为1.508(0.892,2.549);淋巴结节阳性分级N1期与N0期为1.182(0.815,1.716),N2期与N0期为2.014(1.161,3.495)。联合模型中建立的纵向协变量4)()与风险事件的关系参数α为-0.0016(P<0.05),风险比及95%CI为0.998(0.997,1.000)。结论:对于纵向分析,混合模型较好地处理了缺失值问题,同时考虑了纵向轨迹的变化,本研究中,总健康情况评分随时间呈现非线性的变化,且基线评分与变化趋势呈现负相关。本数据的Cox回归模型与参数回归模型结果较为相似。利用联合模型较好地处理了纵向测量过程和风险之间存在的关联性,联合建模能有效地分析数据、充分地利用信息。
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