帕金森病(Parkinson disease, PD)是中老年人常见的神经系统变性疾病。主要临床表现包括运动迟缓,静止性震颤,肌强直和姿势步态障碍等。随着临床研究的进展,人们逐渐认识到PD不仅仅以运动症状为主要临床表现,其非运动症状也很突出,包括睡眠障碍(Sleep disorders, SD)、认知功能损害、精神障碍、自主神经功能紊乱和感觉障碍等。近来一项对1072例PD患者进行的调查研究显示：几乎所有的患者均出现了至少一种非运动症状,其中睡眠障碍、认知功能损害和精神障碍是PD患者生活质量下降的三大主要非运动症状。同运动症状一样,这些非运动症状严重影响患者日常生活质量,增加家庭和社会的经济负担,加速疾病的进展,甚至是患者远期死亡的危险因素。睡眠障碍可能在PD早期就会出现,但多数被认为与年老有关,在临床工作中常被患者、家属及临床医师忽视。PD伴发的睡眠障碍(Parkinson disease with sleep disorders, PD-SD)主要包括：失眠、快速动眼睡眠行为障碍(Rapid eye movement sleep behavior disorder, RBD)、日间过度思睡(Excessive daytime sleepiness, EDS)、睡眠发作、睡眠呼吸暂停综合征、不宁腿综合征、其他异态睡眠等。据报道,60%-98%的PD患者可能出现RBD。有研究观点认为,RBD和EDS是发展成PD的临床前期表现,或者可能是出现在PD运动症状之前的早期非运动症状。帕金森病睡眠量表(Parkinson’s Disease Sleep Scale,PDSS)是一个专门用于评估PD常见睡眠问题的量表,PDSS-2是在PDSS的基础上改良的新量表,能更简单有效的评估PD患者睡眠中出现的问题。多导睡眠监测(Polysomnography,PSG)是1957年Dement和Kleitmam创建的睡眠研究技术,广泛应用于临床。经过不断地发展,能同时记录脑电图、眼电图、心电图、肌电图、口鼻气流、血氧饱和度、鼾音、胸腹运动、腿动、体位等多项睡眠生理指标。PSG不仅能客观记录反映受试者的睡眠效率、睡眠结构以及睡眠中的异常行为等特点,还可以对一些通过病史无法准确诊断的情况,如RBD、周期性腿动、呼吸暂停综合征等进行确诊。PSG作为一种睡眠检查手段,日益受到国内外重视,成为睡眠障碍患者必不可少的检查手段,配合量表可以更好的评估各种睡眠障碍。德国Braak认为PD的病理进程可先后分为6期,其中2期的病理改变以下位脑干为主,影响脊核、蓝斑、脑桥其他核团,继而产生睡眠障碍、运动减少和情感问题等；6期的病理改变主要与累及新皮质有关,临床表现为认知功能损害、视幻觉等精神症状。Braak分期使人们认识到PD早期可能出现一些如睡眠障碍、嗅觉障碍、情感障碍等非特异的临床特征,并且睡眠障碍可能出现在认知功能损害之前。睡眠障碍预示着老年认知功能损害,睡眠障碍也可以作为认知功能损害的一个伴发症状表现出来,同时睡眠质量下降进一步加重认知功能损害。大多数PD的研究中,只是孤立的研究某种临床症状,很少将不同的临床症状联合起来研究,研究这些不同症状之间相互影响的关系,如在PD伴睡眠障碍的研究中仅注意睡眠问题而忽略了认知功能的改变,同样在认知功能的研究中也可能忽略了睡眠问题。为此我们对PD患者进行PSG监测,分析PD伴睡眠障碍患者的-般临床特征,主客观睡眠特点及认知功能特征,以期发现PD患者的睡眠障碍与认知功能之间可能存在的关系。目前引起PD伴睡眠障碍的原因尚不完全清楚,可能有多种因素参与,如患者的年龄、疾病本身、夜间症状波动、疾病的并发症以及药物治疗等等。而目前关于PD伴睡眠障碍潜在病理发病机制更不清楚,且国内外在该方面的研究也甚少。国外有研究发现,PD伴睡眠障碍与体内铁代谢异常导致黑质过多的铁沉积有关。黑质中过量的铁沉积通过神经炎症机制诱导多巴胺能神经元变性。大量研究已证明,神经炎症机制在PD的发病中起着重要作用,但其在PD伴睡眠障碍发病机制中的作用尚不清楚。肿瘤坏死因子(TNF)是巨噬细胞产生的促炎性细胞因子,是目前公认的对神经元有损伤作用的细胞因子之一。并有研究发现,PD黑质纹状体区发生明显改变的细胞因子主要有TNF-α、白细胞介素1(IL-1)等。Mogi等经过多次研究发现,PD患者尾状核、壳核处的TNF-α、转化生长因子(TGF-a)、上皮生长因子(EGF)等浓度明显高于患者大脑皮质区及正常对照组的相应部位,证实PD患者多巴胺能神经元的变性过程的确伴有细胞因子的改变。有研究从遗传学角度分析PD发病过程中TNF-α及其浓度的改变,发现TNF-a基因多态性与散发性PD的易感性相关,如rs1799964、rs1800629、rs11931074、rs3857059等位点。研究发现,血浆TNF-a的含量与PD睡眠障碍、认知功能损害和抑郁障碍等多项非运动症状有关。TNF-α在正常脑组织中呈节律性表达,参与了睡眠生理调节作用,且睡眠最深时表达最高,但当TNF-α表达过量时则抑制正常睡眠。所以,TNF-α基因不仅与PD的易感性有关,也可能和PD睡眠障碍存在某些联系。本研究以PD伴睡眠障碍患者为主要研究对象,全面评估患者睡眠质量,包括PDSS-2,匹兹堡睡眠质量指数量表(PSQI)、爱波沃斯嗜睡量表(ESS), PSG监测；认知功能评估,包括简易精神状态量表(MMSE)、蒙特利尔认知评估量表(MoCA);并应用ELISA法检测血浆TNF-α水平,采用连接酶检测反应(LDR)分型方法检测TNF-α基因位点多态性,为PD及PD睡眠障碍的早期诊断提供生化标记物,为临床干预提供指导。本研究包括以下主要内容：1.帕金森病伴睡眠障碍的主客观睡眠及认知功能特征；2.帕金森病伴睡眠障碍与TNF-α血浆水平和基因多态性的关联性研究。第一章帕金森病伴睡眠障碍的主客观睡眠及认知功能特征目的：探索帕金森病伴睡眠障碍的临床特征、主客观睡眠特点；研究帕金森病伴睡眠障碍及睡眠障碍各亚组的认知功能特征。方法：以66例PD患者、46例原发性睡眠障碍患者及24例正常对照作为研究对象。(1)收集所有受试者相关的临床资料,行运动功能、焦虑抑郁、日常生活能力(ADL)的评估。(2)主观睡眠调查：所有受试者均完成PDSS-2, PSQI, ESS的评估。(3)客观睡眠监测：对所有入组对象进行连续14小时的PSG监测。(4)认知功能评估：对受试者行MMSE、MoCA评估。对PD伴睡眠障碍患者的一般临床特征、主观客观睡眠特点及认知功能特征进行分析,再对PD伴睡眠障碍患者进行亚组分型,探讨各亚组的认知功能特点。结果：①66例PD患者中,睡眠障碍患者48例,占72.72%,其中失眠患者27例,占40.09%,RBD患者21例,占31.81%,睡眠正常(No sleep disorders, NSD)患者18例,占27.27%。与PD-NSD组相比,PD-SD在ADL方面更差。②PD-SD组在PDSS-2-T, PDSS-2-1,2,3,6,15和PSQI-T, F1, F2的评分较PD-NSD组显著增高。PD-SD组与原发性睡眠障碍组相比,在PDSS-2-T; PDSS-2-4,5,7,9,10,11,12,13,14,15, F5方面评分均增加,而在PSQI-T,F1,F3,F4方面评分则降低(P<0.05)。③PD伴失眠与PD伴RBD的PSG监测相比,总睡眠时间,睡眠效率,睡眠潜伏期,N1、N2、REM各期所占百分比,REM时间方面均有差异(P<0.05)。④PD-SD组、PD-NSD组、原发性睡眠障碍组及正常对照组四组的认知功能存在显著差异；MMSE、MoCA及MoCA各分项中,PD-SD组及原发性睡眠障碍组较PD-NSD及正常对照组得分低,且PD-SD患者的认知功能比原发性睡眠障碍患者的下降更明显(P<0.05)。⑤PD-SD的亚组分型中,PD伴RBD组的MoCA评分及MoCA分项中的注意力评分均低于PD伴失眠组(P<0.05)。结论：(1) PDSS-2较PSQI更适合PD睡眠障碍的评估,能初步了解PD伴睡眠碍的潜在影响因素；(2)PD伴睡眠障碍可能加重认知功能障碍；(3)PD伴发不同类型的睡眠障碍对认知功能的影响不同,PD伴RBD的认知功能较PD伴失眠的更差。第二章帕金森病伴睡眠障碍与TNF-a血浆水平和基因多态性关联性的研究目的：对PD伴睡眠障碍患者的血浆TNF-a水平进行检测,探讨血浆TNF-α水平与PD伴睡眠障碍的关系；对中国汉族PD患者进行TNF-a基因的多态性分析,探讨TNF-α基因多态性与PD伴睡眠障碍的相关性。方法：以96例PD患者和96例正常对照为研究对象,再将PD组分为PD-SD组和PD-NSD组；采用ELISA法检测血浆TNF-α水平,比较PD-SD组、PD-NSD组和对照组血浆TNF-a浓度；再以237例PD患者和259例正常对照为研究对象,对PD组进行睡眠评估,按照PSQI评估将PD患者分为PD-SD组与PD-NSD组,应用连接酶检测反应(LDR)分型方法测序,对PD与对照人群及PD-SD与PD-NSD的TNF-a基因的2个SNP位点(rsl799964、rs1800629)进行基因型分析。比较各组基因型和等位基因的总体分布频率。率的比较用X2检验,P<0.05差异有统计学意义。结果：①PD-SD组、PD-NSD组与对照组三组间血浆TNF-α浓度存在显著差异,且PD-SD组较PD-NSD组血浆TNF-α水平明显增加(P<0.05)。②经检验,PD组和对照组各位点基因型分布符合Hardy-Weinberg平衡。两组rs1799964位点基因型(C/C、C/T、T/T)和rs1800629位点基因型(A/A、A/G、G/G)的总体分布频率及等位基因(T、C)(A、G)总体分布频率差异无统计学意义(P>0.05)。③将PD组分为PD-SD组和PD-NSD组,对两组行上述位点的基因型和等位基因总体分布频率的比较,结果显示两组间rs1799964和rs1800629位点基因型总体分布频率及等位基因频率分布差异无统计学意义(P>0.05)。结论：(1)血浆TNF-α水平在PD伴睡眠障碍中的含量增高,可能参与PD伴睡眠障碍的发病过程。(2)TNF-a基因rs1799964, rs1800629位点的多态性与中国汉族人群PD伴睡眠障碍的发病可能无关。