论文部分内容阅读
目的：构建糖尿病心肌病大鼠（DCM）模型，探讨胰高血糖素样肽-1（GLP-1）类似物利拉鲁肽（LIRA）对DCM大鼠心脏的保护作用，明确内质网应激的激活与DCM的关系，为DCM的治疗寻找新的方法。方法：120只雌性Wistar大鼠采用高糖高脂饲料饲养4周，从第5周开始每周腹腔注射30mg/kg链脲佐菌素(STZ)，连续注射2周，接下来继续用高糖高脂饮食20周，以此来构建DCM大鼠模型。24周后，10只大鼠用于鉴定DCM模型是否构建成功，100只DCM大鼠随机分为5组(n=20)：DCM对照组，LIRA高剂量组（LIRA-high, LH,500μg/kg）、LIRA中剂量组（LIRA-medium, LM,100μg/kg）、LIRA低剂量组（LIRA-low，LL,50μg/kg）和胰岛素组（glargin,3.2IU/kg），同时设20只正常大鼠作为对照组。所有动物于实验后2个月时行常规超声心电图和彩色多普勒超声心动图，接着处死所有大鼠，收集血液，检测血糖，血脂及胰岛素含量，并摘取心脏迅速冻存于液氮中，用于检测HE染色，Masson三色染色以及TUNEL染色，同时部分心脏组织还将用于RT-PCR和western blot检测内质网应激途径相关指标。结果：高糖高脂饲料联合2次STZ注射成功诱导了糖尿病心肌病大鼠模型。给予大鼠静脉注射LIRA和胰岛素来观察大鼠糖尿病心肌病改变情况，通过测量大鼠空腹血糖血脂和胰岛素含量，发现LIRA可以改善DCM大鼠糖尿病情况，但胰岛素效果不如LIRA；同时，超声心动图也显示LIRA可明显改善大鼠心脏收缩功能和舒张功能，组织病理学检查也可以证明大鼠心脏病变明显改善。相比DCM组，LIRA处理过的DCM大鼠内质网应激相关因子GRP78，CHOP，caspase-12，caspase-3，ATF4，TRAF2和XBP1在LIRA治疗组中明显降低，表明LIRA可以抑制内质网应激，从而起到保护心脏的作用。结论：LIRA可以用于治疗糖尿病心肌病，并且2型糖尿病心肌病中心肌细胞凋亡是通过内质网应激途径介导的，通过抑制内质网应激，GLP-1可以保护心脏免受心肌细胞凋亡。我们的研究为糖尿病心肌病的治疗提供了新的思路，有很大的临床意义。