恩杂鲁胺是由美国Medivation制药公司和日本Astellas制药公司联合研发的新型抗列腺癌治疗药物,于2012年8月31日经美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市,专门用于治疗去势抵抗性前列腺癌(CRPC)。由于恩杂鲁胺具有良好的疗效和安全性,市场潜力巨大,其合成研究已经引起了药物化学工作者的重大关注。现已报道的合成方法各有其优势和弊端,因此,开发新的成本更低、收率更高、反应更简洁的合成路线和工艺具有较大的实际意义和价值。本论文对恩杂鲁胺的合成方法设计了新的实验方案,首先对关键中间体ⅠN-[3-氟-4-[(甲基氨基)羰基]苯基]-2-甲基丙氨酸甲酯和关键中间体Ⅱ4-异硫氰基-2-三氟甲基苯甲腈提出了新的合成路线,并且对具体反应步骤进行工艺研究,确定了最佳反应工艺系数,最后,两个关键中间体发生关环反应得到目标产物恩杂鲁胺。在关键中间体ⅠN-[3-氟-4-[(甲基氨基)羰基]苯基]-2-甲基丙氨酸甲酯的合成中,以2-氟-4-硝基甲苯为起始原料,首先经过高锰酸钾氧化,紧接在氯化亚砜、甲胺的反应下酰胺化,而后通过Pd/C催化加氢还原得到N-甲基-2-氟-4-氨基苯甲酰胺,然后以乙二醇为反应溶剂,以4-二甲氨基吡啶(DMAP)为缚酸剂,使N-甲基-2-氟-4-氨基苯甲酰胺与2-溴异丁酸甲酯发生亲核取代反应得到关键中间体Ⅰ,通过工艺优化,该合成路线的总收率达到51.5%。对关键中间体Ⅱ4-异硫氰基-2-三氟甲基苯甲腈的合成进行了重点研究,首先自主合成原料3-三氟甲基-4-氰基苯胺,然后分别探讨了两种不同的二硫化碳合成法的实验效果,最后确定关键中间体Ⅱ最佳合成方法为:以3-三氟甲基-4-氰基苯胺为原料,先与二硫化碳反应生成二硫代甲酸盐,之后通过三聚氯氰脱硫合成得到目标产物。通过工艺优化,反应收率高达78.0%。在两个关键中间体的合成研究成功的基础之上,最后使其发生关环反应得到目标化合物恩杂鲁胺,反应总收率41.4%(以2-氟-4-硝基甲苯计),相比传统合成方法的总收率提高了将近23%,纯度高达99.58%。最后对恩杂鲁胺的重结晶工艺进行了研究。本论文的工艺优化实验主要是在已经确定最佳反应温度和反应时间的基础上,改变投料摩尔比、改变反应溶剂、更换反应试剂等方面来进行,通过条件摸索可以获得满意的收率,所得的各步反应产物均经TLC、熔点法、~1H-NMR、MS、HPLC等手段进行确证;总体来说,本次全合成研究工作具有成本低、反应条件温和、后处理简洁、收率高、清洁环保等优点,为工业化大生产做出了有益的探索。