目的:Akt具有复杂的生物学特性,在调节T细胞发挥免疫功能以及在肿瘤中促进细胞存活都具有关键作用。因此本文研究组蛋白去乙酰化酶抑制剂(VPA)通过抑制Akt信号通路治疗急性移植物抗宿主病(GVHD)以及逆转白血病耐药的具体机制。方法:首先在构建的急性GVHD小鼠模型给予VPA处理后通过蛋白印迹方法检测Akt磷酸化水平。在白血病耐药机制中,通过流式技术检测耐药细胞的凋亡程度。通过免疫共沉淀方法检测Akt与HDAC3相互关系。通过蛋白印迹方法检测药物处理后HDAC3、Akt表达水平、细胞周期相关蛋白P21和P27表达、DNA损伤后标志物γH2AX的表达水平以及参与DNA损伤后修复的DNA-PK。结果:在急性GVHD模型中VPA处理组的Akt以及下游靶蛋白Foxo1和GSK-3β磷酸化水平降低。而在白血病耐药细胞株中用VPA处理同样降低Akt磷酸化水平。而在应用化疗药物基础上联用VPA治疗,明显降低细胞的DNA损伤后修复能力使得细胞凋亡增加。而在机制研究中发现VPA通过特异性抑制耐药株中HDAC3水平,使得Akt乙酰化水平升高而磷酸化水平降低。结论:VPA通过调节HDAC3与Akt之间相互作用,进而在急性GVHD以及耐药白血病中均起到治疗作用。