背景 曲马多(tramadol)又称曲马朵，商品名Tramal，是一种作用于神经中枢的新型非阿片类镇痛药，在化学结构上和吗啡及可待因相似，但与阿片受体较弱结合，对μ-受体亲和力相当于吗啡的1／6000，对κ-及δ-受体的亲和力则仅为对μ-受体的1／25。除类阿片效应外，曲马多还通过单胺效应：抑制去甲肾上腺素(NA)和5-羟色胺(5-HT)的重吸收作用于单胺系统，阻抗伤害性冲动的传导从而降低疼痛的敏感性来发挥镇痛作用。曲马多为一消旋体混合物，包含50％的(+)-和50％的(-)-对映异构体，其中(+)-对映体相对与μ-阿片受体亲合力，以及抑制5-HT的重吸收效应较强，(-)-对映体则主要抑制NA的重吸收。曲马浙江大学硕_卜学位论文多在肝脏内经代谢酶cYPZD6代谢，主要产物为MI和M2:(+)一O一demethyl一tra;nadol不11(一)一O一〔leoletl、y]一tr:，f，1。(J()1，其，l‘MI少亡1毛要I’I勺李舌‘卜!-产物，由肝O一demethylation(脱甲基化)产生，Ml表现出比曲马多木身更，;石的阿片受体激动作用，M1的代谢产量受肝细胞色素CYI，ZI)6影响。 细胞色素P45O是依赖细胞色素P450的一个混合功能氧化酶系统的卜要成分，广泛分布在机体肝、’肾、脑等许多部位。P45O为一基因超家族;!’」5()华因超家族具有遗传多态性，是引起个体间及种族间对同一底物代谢能力不同的主要原因。其中以CY}，2D6(细胞色素「，450一2D6)不[1 CYI，21又l(细胞色素I竹5()一21二1)’J麻醉药物的代谢最为密切，其中CYPZD6可代谢占总P450代谢药物的30%，多达60多利，药物，曲马多即是它的一个典型底物。 CYPZD6具有遗传基因多态性，基因多态性的变异频率在欧洲人群和『卜国人群之间存在差异，7%一10%的欧洲高加索人群由于无效的等位基因而成为慢代谢者(pMs，poor metabolizers)，在L}“国人群中约占一0/0，Jer]ing等耐l究表I梦J纯合子高代谢者(EMS，extensive metabo]一izers)日服安定类药物奋乃静后的体内药物清除速率是PMS的3倍。这种遗传多态性在临床卜可表现为药物作)!1强度和时效的显著差异，甚至在特定情况下PMS还会发生药物蓄积中毒等现象，具有重要的临床意义。许多健康受试者接受单次剂量曲马多用药后发现cYI>ZI)6基因变异可一导致曲马多在肝脏中代谢减弱，曲马多的代谢物Ml衍生物/l:.)戈减少，曲‘今多镇痛活性降低。曲马多因其镇痛效应强，不抑制呼吸，治疗量不影响心而.竹系统功能以及极少引起药物成瘾和药物依赖而广泛应用于临床疼痛治疗，尤其在术后静脉持续镇痛方面。许多研究表明曲马多用于术后静脉镇痛的有效治疗血浆药物浓度存在较大个体差异，如Grond等报道的曲马多浓度范围为54()士魂IOng/m1，临床曲马多剂量的控制存在一定的不可预知性，若能预先检测患者的CYpZD6的基因型，掌握不同个体对药物的代谢能力，则可以合理安个地应用曲马多，减少曲马多的不良反应以及患者的经济负担，实现个体优化治疗。浙江大学硕卜学位论文研究目的 本研究将通过观察术后持续静脉输注曲马多的镇痛效果，探讨其’J该药的l角药浓度和CYPZD6基因型的相关性，为急、慢性疼痛的个体化防治提供理论依据，指导术后疼痛、癌似三痛等的个体化用药。研究方法 随即选择ASAI一H级在异丙酚一维库澳胺一芬太尼静脉快诱导个身麻醉卜行腹部手术的病人86例(男犯，女44)，于手术结束前缝合深层必!!.织}!寸朴!1永泪qJ曲马多负荷剂量1.smg/kg，术毕即刻以13axter镇痛泵持续静脉输注曲一马多镇痛，药物配置:曲马多900 mg/IOOml+灭吐灵(:，，etocl‘)prar。id。)20二g八()一21，!!，输注速度为18 mg/h。 于术后lh、2 11、4 11、8 11、24h、48}、行VAS评分，根J居评分结果分夕11:A组:镇痛效果优(VAS<3)、B组:镇痛效果良(3毛V韶共5)、C fll.:镇痛效果差VAS(VAS>5)，并记录患者的生命体征及恶心、呕吐、嗜睡等不良反应;J’术后8}!、2通h、44h I{DTA抗凝管采集外周静脉血Zml，采用高效液相色谱法(IIl)I(:)测定曲马多血药浓度;并用DNA序列分析法确定CYPZD6基因型。实验结果1.86位患者根据镇痛满意度分组结果，A组有30人，日组有37人，C组有!，人〕2.术后曲马多血_药浓度三组间有显著差异(l)<0.01)，平均lfll.药浓度C至甲万八纠比较有非常显著差异(P<0.01)，与B组比较有明显差异(I，<().()5)，A，1，两全l[间无明显差异。术后24h，44hc组血药浓度明显高一于八组(1，们.05)，但与l考幻!无明显差异，A，B两组间无明显差异，术后sh三组介心均无明显差异。3.8位患者的基因结果为:CYPZD6*10/*10有4人，CYI)2J)6*1/*l有1人， 浙江人学硕l学位论文CYPZD6*1/*10有3人。A组中包括基因型为CYI，21)6*l/*l的患者不11基I天】型为CYPZD6*10/*lO的患者各一位，B组中包括基因型CY咫l)6*!/*10的患者2位，C组r于“包括基因型CYPZI)6*10/*10的患者3位，CYI〕21)6*l/*l()的患者l位门结论1曲马多18mg/h持续静脉输注用于腹部手术术后镇痛效果良好，但镇痛效果存