【摘 要】
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目的:利用大鼠全脑缺血/再灌注（Ischemia/reperfusion,I/R）损伤在体模型探索大鼠全脑缺血/再灌注损伤后程序性坏死信号通路与炎症信号激活的相互关系,进一步揭示脑缺血损伤后c-Jun NH2末端激酶（c-Jun NH2-terminal kinase,JNK）介导的炎症反应对程序性坏死的反馈作用机制。方法:采用成年健康雄性Sprague Dawley（SD）大鼠制备全脑缺血/再灌
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目的:利用大鼠全脑缺血/再灌注（Ischemia/reperfusion,I/R）损伤在体模型探索大鼠全脑缺血/再灌注损伤后程序性坏死信号通路与炎症信号激活的相互关系,进一步揭示脑缺血损伤后c-Jun NH2末端激酶（c-Jun NH2-terminal kinase,JNK）介导的炎症反应对程序性坏死的反馈作用机制。方法:采用成年健康雄性Sprague Dawley（SD）大鼠制备全脑缺血/再灌注损伤模型。将所有SD大鼠随机分为如下5组:假手术组（sham）、模型组（I/R）、Vehicle组、GSK组、SP组、r AAV对照组（sham+RIP3 r AAV null）、r AAV过表达组（I/R+RIP3 r AAV）。RIPK3抑制剂GSK872与JNK抑制剂SP600125分别于诱导全脑缺血损伤前1 h采用微量注射泵经右侧侧脑室给药,RIPK3 r AAV于诱导全脑缺血损伤前28 d经右侧侧脑室给药。采用HE染色评估大鼠海马CA1区神经元存活情况;莫里斯水迷宫实验评估大鼠认知与记忆状况;Western blot检测RIPK3、AIF、p-JNK和IL-6的表达水平;免疫沉淀和免疫荧光技术分析检测RIPK3和AIF在脑内的共定位情况。结果:蛋白免疫印迹结果显示AIF的表达在缺血/再灌注损伤后并无明显变化,但是RIPK3、p-JNK和IL-6等蛋白表达均增多。GSK872和SP600125均降低缺血/再灌注损伤后RIPK3、p-JNK和IL-6的表,但是RIPK3腺相关病毒r AAV则增加RIPK3、p-JNK和IL-6的表达。HE染色检测显示GSK872和SP600125对神经元缺血/再灌注损伤有明显的保护作用。莫里斯水迷宫实验提示大鼠在缺血/再灌注损伤后大鼠的空间位置感和方向感及学习记忆能力下降,但是GSK872能改善这一神经功能缺损。免疫沉淀和免疫荧光进一步提示RIPK3和AIF在缺血/再灌注损伤后在细胞质中相互结合形成复合物并向细胞核内移位。结论:RIPK3与AIF相互作用并发生位移入核是全脑缺血/再灌注损伤介导的神经元发生程序性坏死的关键环节。程序性坏死能激活JNK介导的神经炎症,GSK872通过抑制RIPK3与AIF的结合减轻全脑缺血/再灌注导致的神经损伤和神经炎症。SP600125可通过抑制神经炎症减轻全脑缺血/再灌注引起的神经损伤。
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