慢性心力衰竭(chronic heart failure,CHF)是多种原因引起心肌结构和功能改变所导致的一种以心室泵血功能障碍为特征的复杂临床综合征,是多种心血管疾病的终末阶段。防止心衰的发生发展、降低病死率已成为心血管疾病防治的重大关键问题。近年来,人们对慢性心衰的病理生理过程研究的逐步深入,对其发病机制的认识从液体潴留、泵功能障碍、神经内分泌细胞因子系统的过度激活,逐渐发展到心肌重构。心肌重构是心衰发生、发展的重要分子细胞学基础,因而针对心力衰竭的治疗已由传统的“强心、利尿、扩血管”逐渐转变为逆转心室重构的治疗。在慢性心衰的发生过程中,代偿性心肌肥大有助于增加心肌收缩力和提高心输出量,而失代偿性肥大则引起心肌耗氧量增加和心衰恶化。抗心肌重构治疗势必影响心功能。汇利心康(huilixinkang,HLXK)是我室针对Gq蛋白α亚单位克隆制备出的一种G蛋白抑制性多肽药物,既往研究证实,HLXK能有效抑制血管紧张素(angiotensin,Ang)II、去甲肾上腺素(norepinephrine,NE)诱导的离体心肌细胞肥大反应,防治多种不同动物模型的左心室重构,抑制野百合碱诱导的右心室重构。鉴于心肌重构在慢性心衰发病过程以及预后中的重要作用,研究HLXK对CHF的影响十分必要。方法:1.动物分组与模型建立:健康清洁级SD雄性大鼠48只,体重200~220g,随机分为对照组、模型组、氯沙坦组(6mg/kg,ig,qd)、HLXK(10、30、90μg/kg,ip,bid)组(n=8)。采用阿霉素15天内8次递增剂量腹腔注射方法制备大鼠慢性心衰模型,按分组分别给药,连续10w;2.实验过程中,密切观察大鼠的一般状况及死亡情况。所有实验动物每隔四天称量体重一次,并以此为依据调整给药剂量;3.末次给药后,应用高频彩色超声诊断仪,测量大鼠左心室舒张末期内径(LVDD)、收缩末期内径(LVSD),左心室舒张末期后壁厚度(LVPWD)、收缩末期后壁厚度(LVPWS),左房内径(LA);并计算左室舒张末期容积(LVEDV)、收缩末期容积(LVESV)、每博量(SV)、射血分数(EF)和短轴缩短率(FS);4.称重法测定HW、LVW;HE染色、光镜下观察病理形态学改变;Real-time PCR检测心肌组织中α-MHC mRNA、β-MHC mRNA及Brg1 mRNA的表达水平;免疫组织化学法检测左心室α-MHC、β-MHC、Bcl-2和Bax蛋白的表达;Western blot检测Brg1、p-ERK1/2、PKCε及PKCβⅡ蛋白的表达;5.分别采用定磷法和化学发光法测定心肌肌浆网SERCA2a的活性、血浆肌钙蛋白I含量。结果:1.对照组大鼠皮毛顺滑有光泽,精神佳,进食活动自如;心衰模型组大鼠逐渐出现精神萎靡、脱毛、活动较少,体重增加缓慢;而各给药处理组大鼠活动基本自如,精神可,体重增长接近对照组;2.阿霉素可明显诱导大鼠出现慢性心衰。HLXK(30、90μg/kg)能明显改善心衰大鼠心肌组织损伤,降低的心脏指数和左心室指数,提高心脏的射血分数和短轴缩短率;3.HLXK(30、90μg/kg)能明显增加慢性心衰大鼠α-MHC表达,降低β-MHC和Brg1的表达;4.HLXK(30、90μg/kg)处理能明显增强慢性心衰大鼠心肌肌浆网SERCA2a的活性,降低血浆中肌钙蛋白I含量;5.HLXK(30、90μg/kg)能明显提高慢性心衰大鼠PKCε、p-ERK1/2和Bcl-2蛋白的表达,降低PKCβⅡ、Bax表达。结论:1.Gq蛋白α亚单位羧基端模拟肽汇利心康能有效改善慢性心衰大鼠心脏功能,减轻心肌组织损伤,抑制左心室重构;2.汇利心康能通过上调心肌细胞Bc1-2、下调Bax表达,保护心肌细胞的线粒体而抑制左心室心肌细胞凋亡;3.汇利心康的抗心衰作用与下调Brg1表达,纠正α-MHC和β-MHC、以及PKCβⅡ和PKCε平衡失调,上调ERK1/2活性,增强心肌肌浆网SERCA2a活性,抑制心肌细胞凋亡有关。