论文部分内容阅读
目的以NMDA受体拮抗剂氯胺酮为工具药，予SD大鼠亚慢性氯胺酮给药，制作分裂症药理学动物模型，通过测评模型的行为及神经生物学的改变，探讨该模型的表现效度和结构效度。方法成年雄性SD大鼠，随机分为试验组和对照组。试验组大鼠分别给予氯胺酮5mg／kg／d(低剂量)、30mg／kg／d(亚麻醉剂量)、60mg／kg／d(亚麻醉剂量)，连续腹腔给药氯胺酮5天，第6天开始连续给予生理盐水10天；对照组大鼠连续给生理盐水15天。进行高架迷宫、社会交往试验、强迫游泳试验、Morris水迷宫、注意定势转移试验等行为学测试。采用库仑阵列电化学高效液相色谱方法分析各组间内侧前额叶和海马组织匀浆中DA、Glu及其代谢产物DOPAC、GABA的水平，并分析它们的利用率。采用免疫组化方法分析各组间前额叶和海马CA1区PV和PTEN蛋白表达。统计处理采用方差分析。结果高架迷宫试验中，各组在开／闭臂中停留时间无显著差异(P＞0.05)；社会交往试验中，各组大鼠在活动水平和社会交往时间上无显著差异(P＞0.05)，但亚麻醉剂量氯胺酮组(30mg／kg、60mg／kg)在非攻击性行为百分比上显著低于对照组(P＜0.01)；亚麻醉剂量氯胺酮组在强迫游泳试验中不动时间延长(P＜0.01)、在Morris水迷宫测试逃避潜伏期(P＜0.01)和目标象限停留时间(P＜0.01)上和对照组存在显著差异、在注意定势转移EDS阶段连续6次完成操作任务所需要的次数明显多于对照组大鼠(P＜0.01)。递质分析显示，亚麻醉剂量氯胺酮组内侧前额叶和海马DA和DOPAC水平低于对照组(P＜0.01或P＜0.05)、Glu水平高于对照组(P＜0.01或P＜0.05)、GABA水平低于对照组(P＜0.01或P＜0.05)、Glu利用率与对照组比较有显著性差异(P＜0.01)。免疫组化显示，亚麻醉剂量氯胺酮组内侧前额叶和海马的PV灰度值高于对照组(P＜0.05)，而PTEN灰度值各组间比较对照组比较，差异无统计学意义(P＞0.05)。结论(1)亚慢性亚麻醉剂量氯胺酮处理SD大鼠能部分模拟分裂症阴性症状；(2)亚慢性亚麻醉剂量氯胺酮处理SD大鼠能部分模拟分裂症认知损害；(3)亚慢性亚麻醉剂量氯胺酮处理SD大鼠能部分模拟分裂症神经生物学损害；(4)利用氯胺酮制作的分裂症SD大鼠模型具有一定的表现效度和结构效度。目的在第一部分，亚慢性亚麻醉剂量氯胺酮给药使大鼠出现行为学改变，如：在社会交往测试中表现出非攻击性行为百分比的减少，这可能是研究分裂症阴性症状的一个较好的模型。本部分使用典型抗精神病药氟哌啶醇、非典型抗精神病药氯氮平和利培酮、以及抗焦虑药地西泮，在急性和亚慢性给药后，进一步评定模型在社会交往测试中的行为(活动时间、社会交往时间、非攻击性行为百分比)，来检测该模型的预测效度。方法成年雄性SD大鼠，随机分为试验组和对照组。试验组大鼠给予氯胺酮30mg/kg/d，连续5天，第6天开始分别连续给予抗精神病药及地西泮10天(干预药物对照大鼠在连续给药氯胺酮5天后，第6天开始连续给生理盐水10天)；对照组大鼠给予生理盐水，连续5天，第6天开始分别连续给予抗精神病药及地西泮10天(干预药物对照大鼠在连续给生理盐水5天后，第6天继续给生理盐水10天)。在试验的第15天和第16天，分别检测氟哌啶醇、氯氮平、利培酮和地西泮对大鼠在社会交往试验中的活动时间、社会交往时间和非攻击性行为百分比的影响。结果(1)急性和亚慢性氟哌啶醇给药都不能增加氯胺酮模型大鼠的非攻击性行为百分比(P＞0.05)。急性给药后，地西泮不能增加对照组大鼠非攻击性行为百分比(P＞0.05)，但增加氯胺酮模型大鼠的非攻击性行为百分比(P＜0.01)，非典型抗精神病药(氯氮平、利培酮)不影响对照组大鼠非攻击性行为百分比(P＞0.05)，但能增加氯胺酮模型大鼠非攻击性行为百分比(P＜0.01)。(2)亚慢性药物干预结束后24小时，非典型抗精神病药和地西泮都使氯胺酮模型大鼠非攻击性行为百分比增加(P＜0.01)，非典型抗精神病药降低对照组大鼠非攻击性行为百分比(P＜0.01)。(3)亚慢性氯氮平和利培酮延长给药1天、末次干预1小时后，利培酮增加对照组大鼠非攻击性行为百分比(P＜0.01)，而氯氮平不改变对照组大鼠非攻击性行为百分比(P＞0.05)。结论(1)非典型抗精神病药能有效地改善氯胺酮模型大鼠社会交往行为的改变。(2)不具备抗精神病特性的抗焦虑药(地西泮)对模型在社会交往测试中的表现存在假阳性效应。(3)该模型在测试新型抗精神病药的抗焦虑特性中具有一定的预测效度。