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头孢克肟是一种口服头孢类抗菌药物,2-(2-氨-4-噻唑基)-2-[[(Z)-(叔丁氧羰基)甲氧]亚氨]-乙酸-2-苯并噻唑硫酯是合成头孢克肟的一个关键中间体,作者对其合成的路线和工艺作了研究.该文采用一条改进合成路线:以双乙烯酮为原料,经过溴化、烯丙醇酯化、肟化、环合、与溴乙酸叔丁酯、水解、硫酯化等七步反应,合成目标产物.对各步反应的诸多影响因素进行了研究.结果发现:溴化反应温度为-23~-20℃,反应时间为2h;烯丙醇酯化温度-10~-5℃,酯化时间为1.5h;肟化温度0~5℃,肟化时间为12h;环合温度0~5℃,环合时间为7.5h;反应物配比n(溴):n(烯丙醇):n(肟化剂):n(硫脲):n(双乙烯酮)=1.05:1.1:1.5:0.9:1(摩尔比),肟化、环合反应以乙醇为溶剂,环合溶液pH>7,通过优化条件,使前四步反应的总收率为55.4﹪,超出文献收率15﹪.在与溴乙酸叔丁酯的反应中,以丙酮为溶剂,反应温度为35~37℃,反应时间为6h,n(环合产品):n(溴乙酸叔丁酯):n(碳酸钾)=1:1.14:1.834(摩尔比),合成得到(Z)-2-氨基-α-[[2-(叔丁氧基)-2-氧代乙氧基]亚氨基]-4-噻唑乙酸烯丙醇酯,收率为91.3﹪,高出文献收率25.8﹪.在水解反应中,以醋酸钯为催化剂,反应温度在25~28℃,反应时间为6h,反应物配比为n(亚磷酸三乙酯):n(异辛酸钠):n(醋酸钯):n(水解前产物)=0.072:1.68:0.009(摩尔比)时,收率可以达到89.8﹪,高出文献收率2.8﹪.在硫酯化反应中,反应温度-5~0℃,反应时间为滴加亚磷酸三乙酯6h,反应物配比为n(N-甲基吗啉):n(2,2-双硫双苯并噻唑):n(亚磷酸三乙酯):n(酸)=2.54:1.3:1.74:1(摩尔比),反应收率为68.2﹪.通过优化工艺,得出最佳的收率,七步总收率为30.98﹪.产物分别用HPLC、IR、1HNMR、熔点等方法定性.该研究为该中间体的工业化生产提供技术依据.