【摘 要】
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虽然过氧化物酶体增殖物激活受体-δ(PPARδ)在调节炎症、肿瘤、代谢方面发挥重要的作用,但是PPARδ激动剂GW501516是否促进结肠炎相关结直肠癌形成及作用机制目前尚不清楚。本研究发现GW501516作为PPARδ的配体激动剂显著增强硫酸葡聚糖钠(DSS)诱导的结肠炎症发生。进一步研究发现GW501516促进偶氮甲烷(AOM)/DSS诱导的结肠炎相关结直肠癌形成,其与GW501516/PPA
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虽然过氧化物酶体增殖物激活受体-δ(PPARδ)在调节炎症、肿瘤、代谢方面发挥重要的作用,但是PPARδ激动剂GW501516是否促进结肠炎相关结直肠癌形成及作用机制目前尚不清楚。本研究发现GW501516作为PPARδ的配体激动剂显著增强硫酸葡聚糖钠(DSS)诱导的结肠炎症发生。进一步研究发现GW501516促进偶氮甲烷(AOM)/DSS诱导的结肠炎相关结直肠癌形成,其与GW501516/PPARδ信号介导的葡萄糖转运蛋白1(Glut1)和溶质载体家族1成员5(SLC1A5)蛋白表达有关,主要研究结果如下:1、利用DSS建立小鼠肠道炎症模型,结果表明PPARδ激动剂GW501516显著增强DSS诱导的结肠炎症发生。此外,HE染色发现GW501516显著破坏肠道粘膜完整性。2、使用免疫组化及Western Blot分析发现GW501516显著促进肠道上皮细胞PCNA,Ki67蛋白表达。3、分离并裂解小鼠结肠上皮细胞进行q-PCR检测,结果发现GW501516显著促进炎症因子(IL-6、IL-8、COX-2、MCP-1)基因的表达。4、利用AOM/DSS建立结肠炎相关结直肠癌小鼠模型。实验结果表明GW501516显著增强结直肠肿瘤形成。5、双荧光素酶报告基因分析表明GW501516显著增强PPARδ的转录活力。此外,Western Blot分析显示GW501516显著增加肿瘤细胞及肿瘤组织中Glut1和SLC1A5表达。这些结果表明GW501516促进结肠炎相关结直肠癌形成与其增加代谢相关的Glut1和SLC1A5蛋白表达有关,这些发现揭示了PPARδ激动剂促进结肠炎相关结直肠癌形成新机制。
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