【摘 要】
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研究背景和目的:胰腺癌是全世界最具威胁性的恶性肿瘤之一,极易发生早期转移。同时,孤立的胰腺癌肝转移患者与其他部位发生转移的患者相比,呈现出较差的总体生存,而目前关于胰腺癌肝转移的机制尚未得到很好的解释。因此,亟待从分子层面挖掘驱动胰腺癌肝转移的基因,分析其与肝转移及不良预后的关系,并通过实验方法验证其对于胰腺癌细胞功能的影响。研究方法:本文采用差异表达分析筛选与胰腺癌肝转移相关的基因。同时,采用单
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研究背景和目的:胰腺癌是全世界最具威胁性的恶性肿瘤之一,极易发生早期转移。同时,孤立的胰腺癌肝转移患者与其他部位发生转移的患者相比,呈现出较差的总体生存,而目前关于胰腺癌肝转移的机制尚未得到很好的解释。因此,亟待从分子层面挖掘驱动胰腺癌肝转移的基因,分析其与肝转移及不良预后的关系,并通过实验方法验证其对于胰腺癌细胞功能的影响。研究方法:本文采用差异表达分析筛选与胰腺癌肝转移相关的基因。同时,采用单样本富集分析方法构建肝转移潜能的评分系统,并使用相关性分析、生存分析等方法评价其临床价值。此外,为了证实肝转移基因KPNA4对于胰腺癌细胞功能的影响,本文中选取了两个胰腺癌常用的细胞系,使用小干扰RNA(si RNA)沉默KPNA4的表达,并通过CCK-8,流式细胞术,Transwell等实验方法检测其对胰腺癌细胞侵袭、迁移等恶行生物学行为的影响;结合高通量信息通路富集结果,进一步通过Western Blot技术探究KPNA4促进胰腺癌细胞转移潜能的分子机制。研究结果:通过差异表达分析,共筛选到154个与肝转移存在关联的基因,在胰腺癌中定义了肝转移评分系统(Liver Metastasis Score,LMS)以评估胰腺癌患者肝转移风险;进一步基因富集分析表明,LMS相关基因显著富集在上皮-间质转化(epithelial-mesenchymal transformation,EMT)、雌激素响应、p53和糖酵解通路相关的功能条目中;进一步分析发现LMS与组织学分类和肿瘤分期等临床特征密切相关,并且在三组具有长期随访信息的数据集(TCGA、GSE71729和E-MTAB-6134)中,LMS高分组的总体生存时间均显著的短于LMS低分组;此外,为了找到关键的肝转移调节因子,分析发现KPNA4在恶性导管细胞中特异性较高,且在发生肝转移的原发灶中表达水平显著高于癌旁和未发生肝转移的原发胰腺癌组织;进一步在细胞、分子水平证实,敲减KPNA4能够通过p53通路抑制胰腺癌细胞增殖、细胞周期、侵袭和迁移等能力。以上结果表明KPNA4的高表达与胰腺癌肝转移之间关系密切。结论:本文通过系统分析,鉴定了与胰腺癌肝转移存在关联的基因,构建了LMS以评估胰腺癌中肝转移的风险;KPNA4通过p53通路促进胰腺癌细胞增殖、迁移和侵袭等能力。
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