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遗传性泛发型色素异常症（DUH）是一种遗传性皮肤色素异常，以全身泛发性色素沉着斑和色素减退斑相互夹杂存在为典型特征。该病与1933年被报道，但发病的病理机制尚不清楚。遗传学上已发现两个DUH致病位点，分别定位于6q24.2-q25.2和12q21-q23，但迄今为止其致病基因尚未被克隆。本论文中，我们研究了一个湖北枣阳五代汉族DUH家系，首先通过微卫星连锁分析将致病基因定位于2q33.3-2q36.1，其中微卫星标记D2S2382的LOD值为3.49。将家系中一个正常和两个病人的DNA样本进行外显子测序，结果发现了29个变异。这29个变异中位于2q33.3-2q36.1的仅有位于ABCB6基因内的c.1067T>C（p.Leu356Pro），家系中的其他成员的DNA测序，发现家系中所有的病人都含有这个突变，而所有的正常人都不携带此突变。对500个湖北正常人进行ABCB6的c.1067T>C突变验证，在所有正常人对照中均未检测到此突变。在6个散发的DUH病人中，进行ABCB6基因突变分析，发现其中的两个病人分别具有两个不同的ABCB6错义突变，分别为c.508A>G(p.Ser170Gly)和c.1736G>A (p.Gly579Glu)，而对400个正常人进行DNA测序验证，均未发现这两个突变。ABCB6是ABC转运蛋白(ATP-binding cassette transporter)家族成员。为从功能上了解释ABCB6与DUH发病之间的关系，我们首先检测了ABCB6在皮肤组织和细胞中的表达。取正常人表皮进行免疫组化检查，发现ABCB6在表皮基底层中高表达，并在黑素细胞和角质化细胞中都呈现胞质定位。人黑素瘤细胞A375和人角质化细胞系HaCaT中的Western蛋白印迹实验，证实了ABCB6在这两种表皮细胞中均有表达。进一步构建ABCB6野生型及三个突变型的EGFP融合蛋白，在鼠黑素瘤细胞B16-F1中观察ABCB6蛋白的亚细胞定位，发现ABCB6在细胞质中呈现类似黑素小体的分布，并且可在突触中聚集，而导致DUH的突变则破坏了ABCB6蛋白的正常定位，突变型ABCB6蛋白不能呈现在细胞质中的正常分布，主要滞留在细胞核周围的高尔基体中。本论文鉴定了第一个遗传性泛发型色素异常的致病基因，并对ABCB6突变引起DUH的病理机制进行初步研究。我们的发现为进一步研究ABCB6功能，揭示DUH这一疾病的分子病理机制打下了良好的基础。人类皮肤色素形成是一个复杂而有趣的生理过程，受到内外环境因子的精确调控，发现ABCB6作为一个新的色素调控因子，也为色素代谢的研究开拓了一个新的方向。