研究背景疫苗接种是控制传染性疾病并降低其经济负担最直接有效的方法。然而,在疫苗研发的整体流程中,任何新疫苗在批准上市之前,都要通过严格设计并规范执行的疫苗临床试验来评估试验疫苗的有效性和安全性。但疫苗现场效力试验会产生较大的研究成本;而且,当存在同一病种已批准上市的有效疫苗时,实施安慰剂对照临床试验来评价新疫苗的效力将会面临伦理学问题而导致试验不可行;因此,需要量化免疫原性与保护效果相关关系并确定可以预测疫苗保护效力的免疫学指标以在疫苗临床试验中作为评价疫苗有效性的替代指标。在某些特定条件下,替代指标可以在人群水平上预测疫苗的效力,而不需要进行疫苗的现场效力试验,因此具有重大意义。现有文献较少涉及疫苗免疫原性与保护效果相关性的统计学方法,相关研究亟待补充。研究目的验证并比较现有文献涉及的用以确定免疫原性与保护效果相关性的统计方法,通过实际数据与模拟数据探索方法的应用条件。进一步探索可以用于确定免疫原性与保护效果相关性的新方法,并应用实际数据与模拟数据完成对新方法的评价。研究方法对于现有的用于确定免疫原性与疫苗保护效果相关性的统计方法,通过拟合实际数据以及不同场景下的模拟数据,对不同方法所得抗体水平预测值进行对比研究,完成不同方法应用条件的探索。对于可用于确定免疫原性与疫苗保护效果相关性的新方法,从理论上探索其应用的可能性,并通过拟合实际数据及不同场景下的模拟数据证实其可行性,进一步通过模拟研究完成对其应用条件的探索。研究结果应用ROC曲线法、阈值法及Logit法对EV71Ⅲ期临床试验的免疫原性亚组人群的实际数据进行分析结果显示,Logit法及阈值法确定的可以保护受试者目标保护率为50%时的抗体水平较高,分别为121.05U/ml(抗体滴度约为1:32)及93.75U/ml(抗体滴度约为1:32),而ROC法确定的抗体水平较低,为46.88U/ml(抗体滴度约为1:16)。对以上统计方法的模拟研究结果显示,ROC曲线法及阈值法受样本量的影响较小,二者对抗体水平预测值的偏倚程度较为相似,不同的是ROC曲线法对抗体水平预测值的估计略高而阈值法通常略低。Logit法则在样本量较大暴露率较高的研究中结果较为准确。应用贝叶斯Logit法对EV71Ⅲ期临床试验的免疫原性亚组人群的实际数据进行分析,结果显示在目标保护率为50%的条件下,抗体水平预测值为27.95U/ml(抗体滴度约为1:8),远低于三种传统方法所得到的结果(阈值法:93.75U/ml;ROC曲线法:46.88U/ml;Logit法:121.05U/ml),该结果符合贝叶斯Logit法所得结论的理论意义。从模拟研究的结果来看,贝叶斯Logit模型在应用时对抗体衰减参数γ有一定的依赖性,在有准确先验的前提下贝叶斯Logit模型可以准确估计出保护阈值,虽然在一定程度上其结果受到样本量及暴露率参数的影响,但其偏倚十分有限。如果样本量足够大并且暴露率较高,贝叶斯Logit模型所得结果较为稳健。贝叶斯Logit法除了对抗体衰减参数γ有一定依赖性,该方法还需要试验组有足够的病例并且病例的抗体水平有足够变异。应用加速失效时间模型及COX模型对EV71Ⅲ期临床试验的免疫原性亚组人群的实际数据进行分析,结果显示在目标保护率为50%的条件下,抗体水平预测值为76.09U/ml(抗体滴度约为1:32)及97.03U/ml(抗体滴度约为1:32),与传统方法差异不大(阈值法:93.75U/ml;ROC曲线法:46.88U/ml;Logit法:121.05U/ml)。通过模拟研究,确定了疫苗临床试验中试验疫苗组受试者发病时间的基准分布为对数Logistic分布。通过COX模型与采用对数Logistic分布为基准分布的加速失效时间模型计算所得抗体水平预测值的点估计结果都比较准确,虽然在很小的程度上受到暴露率参数的影响,但其产生的偏倚依然较小,因此可以认为两种方法的适用性较广。COX模型所计算的抗体水平预测值的置信区间较窄,仅适用于样本量较小且暴露水平较高的情况。而加速失效时间模型在样本较小且暴露率接近0.2的情况下区间估计结果较为准确。研究结论ROC曲线法及阈值法受样本量的影响较小,二者对抗体水平预测值的偏倚程度较为相似,不同的是ROC曲线法对抗体水平预测值的估计略高而阈值法通常略低。而Logit法则在样本量较大暴露率较高的研究中结果较为准确。贝叶斯Logit模型考虑了抗体水平的时依性变化,描述了受试者暴露于病原时抗体水平与发病风险间的关系。该方法可以将抗体水平预测保护效果的问题转化为抗体水平随时间的变化规律问题。因此,目标保护时间可以灵活选择甚至突破随访时间的限制,甚至可以准确估计出试验疫苗可以保护受试者的具体时间,这对于确定加强免疫程序及保护效果评价有直接而且重大的意义。模拟研究结果显示,贝叶斯Logit模型在应用时对抗体衰减参数γ有一定的依赖性,在有良好先验的前提下贝叶斯Logit模型可以较为准确估计保护阈值,虽然在一定程度上其结果受到样本量及暴露率参数的影响,但其偏倚也较为有限。如果样本量较大并且暴露率较高,那么贝叶斯Logit模型所得结果较为稳健。加速失效时间模型及COX模型都是可以利用截断数据的统计方法。从预测性能上来看,加速失效时间模型计算任意给定时刻t的特定发病风险或特定保护率对应的起始抗体水平预测值,这意味着预测时间可以突破随访时间的限制,同时目标发病风险或目标保护率可以灵活选择,而COX模型作为半参数模型无法从风险的角度确定抗体水平预测值,而且生存函数的估计不能突破随访时间的限制。模拟研究结果显示两种模型点估计结果均较为准确,但COX模型区间估计结果较差,但相比无法提供点估计值置信区间的阈值法及ROC曲线法来说,该方法仍有一定的应用价值。