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研究背景与目的:假性甲状旁腺功能减退症（pseudohypoparathyroidism,PHP）是一种罕见的遗传性代谢疾病,发病机制与GNAS基因突变或印记缺陷有关,常由常染色体显性遗传。PHP的主要特点是靶细胞对甲状旁腺激素（parathyroid hormone,PTH）抵抗,表现为低钙、高磷血症、PTH代偿性升高。患者通常具有特殊的体貌和骨骼表现,即Albright遗传性骨营养不良症（albright hereditary osteodystrophy,AHO）。此外,PHP患者体内激素测定显示除PTH升高外,也有其他激素升高,如促甲状腺激素（thyroidstimulatinghormone,TSH）、促生长激素释放激素（growth hormone releasing hormone,GHRH）等,提示多种激素抵抗。PHP的分型依据为注射外源PTH后尿液中c AMP的反应情况,若尿c AMP无变化,则为Ⅰ型,若排出增加,则为Ⅱ型,前者又分为PHPⅠa型、PHPⅠb型、PHPⅠc型、假-假性甲状旁腺功能减退症（pseudo-pseudohypoparathyroidism,PPHP）和进行性异位骨化症（progressive osseous heteroplasia,POH）5个亚型。由于发病率低,临床上PHP患者比较少见,如果未详细询问病史及仔细查体,很容易误诊或漏诊。本研究详细报道了一例PHP患者的临床资料,并对此先证者所在的家系展开调查,进行GNAS基因检测及突变分析,从分子遗传学角度探讨该病的发病机制,复习相关文献总结PHP患者的临床特点与诊治经验,增强对该疾病的认识。研究方法:选取于大连医科大学附属第一医院内分泌与代谢病科确诊的一位PHP患者和其直系亲属（母亲、儿子、妹妹）为研究对象。收集该先证者及家系成员的一般信息,问询病史并查体判定有无AHO、低钙血症及垂体靶腺激素缺乏的表现,完成血PTH、电解质、肝肾功能、垂体靶腺激素、骨代谢四项即总Ⅰ型胶原氨基段延长肽（typeⅠprocollagen amino-terminal peptide,PINP）、骨钙素N端中分子片段（N-terminal mid-fragment,N-MID）、β胶原降解产物（β-C terminal telopeptide,β-CTX）、25羟基维生素D（25 hydroxyvitamin D,25OHD）等实验室检测和腹部、头部影像学检查。提取家系四人的外周血DNA样本行GNAS基因全外显子测序,并进行基因突变分析。查阅国内外文献,分析该病的遗传机制和临床特点,对家系成员中的PHP患者明确诊断和分型,根据家系调查结果绘制家系图。结果:1.先证者具有掌骨和跖骨缩短、身材矮胖、圆脸、智力发育迟缓等典型AHO表现。电解质测定显示低血钙（1.58～1.88 mmol/L）、高血磷（1.35～1.78 mmol/L）,激素测定显示PTH（193.5 pg/ml）、TSH（5.443μIU/ml）、降钙素（18.2 pg/ml）水平升高,FT3（4.7 pmol/L）、FT4（13.34 pmol/L）水平正常,甲状腺相关抗体阴性,性腺激素、促肾上腺皮质激素未见异常,骨代谢指标N-MID（8.77 ng/ml）水平略降低。头CT示脑内多发钙化灶,考虑代谢性疾病所致。GNAS基因测序结果为NM-001077488.2:c.568-571del GACT（p.Asp190Metfs*14）,即7号外显子编码区的第568～571位点处核苷酸GACT缺失,诊断为PHPⅠa型。2.先证者儿子具有掌骨和跖骨缩短、肥胖、圆脸、短颈的AHO表现。实验室检查示血磷（2.95 mmol/L）、PTH（542.6 pg/ml）和TSH（9.655μIU/ml）水平升高,FT3（7.62 pmol/L）、FT4（13.2 pmol/L）水平正常,甲状腺相关抗体阴性,性腺激素、促肾上腺皮质激素未见异常,骨代谢指标PINP（＞1200 ng/ml）、N-MID（266.3 ng/ml）、β-CTX（3.72 ng/ml）水平升高。头CT示脑内钙盐沉积。GNAS基因测序结果为NM-001077488.2:c.568-571del GACT（p.Asp190Metfs*14）,即7号外显子编码区的第568～571位点处核苷酸GACT缺失,与先证者为同一突变,诊断为PHPⅠa型。3.先证者母亲具有掌骨和跖骨缩短、身材矮胖的AHO表现。实验室检查示血钙（2.54 mmol/L）、磷（1.04 mmol/L）及PTH（41.4 pg/ml）水平均正常,TSH、FT3、FT4正常,甲状腺相关抗体阴性,性腺激素、促肾上腺皮质激素未见异常,PINP（110.8 ng/ml）水平升高。头CT示脑白质脱髓鞘改变,头皮多发钙化灶。GNAS基因测序结果为NM-001077488.2:c.568-571del GACT（p.Asp190Metfs*14）,即7号外显子编码区的第568～571位点处核苷酸GACT缺失,与先证者为同一突变,诊断为PPHP。4.先证者妹妹无AHO表现,实验室检查示血钙（2.45 mmol/L）、磷（1.2mmol/L）及PTH（35.77 pg/ml）水平均正常,TSH、FT3、FT4正常,甲状腺相关抗体阴性,硫酸脱氢表雄酮（488.43μg/dl）水平轻度升高,促肾上腺皮质激素未见异常。头CT未见异常。GNAS基因检测未发现致病突变。先证者妹妹不是PHP患者。结论:1.家系中先证者及母亲、儿子均为PHP患者,符合常染色体显性遗传。本研究证实了先前在PHP患者中已经报道过的基因突变,先证者及母亲、儿子均检出GNAS基因NM-001077488.2:c.568-571del GACT（p.Asp190Metfs*14）,经数据库比对并检索相关文献,这是PHP患者的热点突变。2.PHPⅠa型与PPHP患者可在同一家系的不同世代中出现。3.先证者及母亲、儿子的GNAS基因发生了相同的突变,但他们的临床表现、代谢指标以及激素抵抗情况不同,反映了表观遗传和环境等因素对表型的影响。