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背景和目的：恶性腹腔积液及腹膜转移癌是晚期恶性肿瘤的常见并发症，严重影响患者的生活质量和生存期，治疗很棘手。腹腔内化疗具有特殊的药代动力学特点及诸多优点，业已成为治疗恶性腹腔积液及腹膜转移癌的重要方法。氟尿嘧啶(5-Fu)注射液是腹腔内化疗的常用药物，腹腔内给药后其半衰期仅3.8小时，影响疗效，而氟尿嘧啶植入剂(中人氟安)是一种新型5-Fu缓释制剂，其有效作用时间长达15天，在治疗恶性腹腔积液及腹膜转移癌方面具有潜在的临床价值。本实验拟通过腹腔内给予不同剂量的中人氟安，观察其对H22小鼠腹水瘤的疗效和安全性，探讨其最佳剂量；对中人氟安和普通5-Fu注射液抗H22小鼠腹水瘤作用进行对比，探讨两种剂型在有效性、安全性及其作用机制上的差异，旨在为临床上应用中人氟安治疗恶性腹腔积液及腹膜转移癌提供实验依据。
方法：ICR小鼠腹腔注射肝癌H22细胞悬液0.2mL(含细胞数约2.0×106)，建立小鼠腹水瘤模型。分为：(1)68只ICR腹水瘤模型小鼠，随机分为四组，每组17只，即赋型剂对照组，低剂量(2mg/只)、中剂量(4mg/只)和高剂量(6mg/只)中人氟安组。严密观察各组小鼠的一般状态、体重变化、毒副反应和生存期，计算腹水体积和镜下腹水中每毫升肿瘤细胞数，流式细胞仪检测各组小鼠腹水肿瘤细胞凋亡率和S期细胞比例。(2)68只ICR腹水瘤模型小鼠，随机分为四组，每组17只，即赋型剂对照组、生理盐水对照组、中人氟安组(4mg/只)和普通5-Fu组(4mg/只)。除观察和检测上述指标外，还采用实时荧光定量RT-PCR(QRT-PCR)和Westernbloting分别从mRNA与蛋白水平检测各组小鼠腹水中肿瘤细胞bcl-2、bax基因的表达情况。
结果：(1)与赋型剂对照组相比，中人氟安各剂量组小鼠的一般状态较好，腹水生长和体重增长缓慢，全身症状出现较晚。中人氟安各剂量组的中位生存期均较对照组明显延长(16.0、20.0和20.0天vs.13.0天，P<0.01)，但中、高剂量组之间无明显差异(P>0.05)。与低、中剂量组相比，高剂量组小鼠出现化疗相关毒副反应的比例较高(11.76％和17.65％vs.35.29％，P<0.05)。与赋形剂对照组相比，中人氟安各剂量组的腹水体积(9.2±0.9、5.6±1.0和5.9±1.1ml vs.13.3±1.5ml)和每毫升腹水中的肿瘤细胞数(10.11±1.31、7.25±1.00和7.47±1.11×108 vs.14.73±1.25×108)均较少(P<0.01)，腹水肿瘤细胞凋亡率(14.8±1.4％、23.9±2.6％和21.5±3.1％vs.7.6±1.9)和S期细胞比例(31.23±3.26％、50.17±4.60％和47.08±4.11％vs.20.57±4.08)均较高(P<0.01)，其中，中、高剂量组与低剂量组之间具有显著差异(P<0.05)，而中、高剂量组之间无明显差异(P>0.05)。(2)与两个对照组相比，中人氟安组和普通5-Fu组小鼠的一般状态较好，腹水生长和体重增长缓慢，全身症状出现较晚，生存期延长(14.0和13.0天vs.21.0和19.0天，P<0.01)，其中，中人氟安组中位生存期较普通5-Fu组延长(P<0.05)，而两组出现化疗相关毒副反应的小鼠的比例无明显差异(17.64％vs.23.52％，P>0.05)。中人氟安组和普通5-Fu组的腹水体积、每毫升腹水中的肿瘤细胞数均较两对照组减少(5.1±0.7和7.8±0.9mlvs.12.9±1.0和13.5±1.2ml；7.02±0.98和7.86±1.05×108 vs.14.07±1.19和14.28±1.20×108，P均<0.01)，其中，中人氟安组的腹水体积明显少于普通5-Fu组(P<0.05)，但两组的每毫升腹水中的肿瘤细胞数无明显差异(P>0.05)。中人氟安组的肿瘤细胞凋亡率和S期细胞比例(24.9±5.0％和52.19±4.60％)均高于普通5-Fu组(20.1±4.5％和39.25±5.84％，P均<0.05)，同时，前者bcl-2基因的mRNA与蛋白表达均较后者减少(△Ct值：9.57±0.67 vs.7.11±0.35，灰度值：0.22±0.029 vs.0.46±0.480，P均<0.05)，而bax基因的mRNA与蛋白表达均较后者增多(△Ct值：2.05±0.21vs.3.72±0.53，灰度值：0.55±0.026 vs.0.34±0.018，P均<0.05)，两对照组之间无明显差异(P>0.05)。
结论：(1)氟尿嘧啶植入剂(中人氟安)对小鼠H22腹水瘤具有明显的抑制作用，以中剂量组的效果最佳；提示临床上可以应用该药浆膜腔内治疗恶性腹腔积液及腹膜转移癌，但应选择合适的剂量，并非剂量越高越好。(2)同等剂量的中人氟安对小鼠H22腹水瘤的抑制作用强于普通5-Fu注射液，其机制可能与前者具有较长的半衰期以及明显增加H22腹水瘤细胞凋亡率和S期细胞比例有关。因此，本研究为临床上浆膜内应用中人氟安治疗恶性腹腔积液及腹膜转移癌提供了可靠的实验依据。